早期老化における抗酸化物質NRF2経路の抑制

Nard Kubben ¹, Weiqi Zhang ², Lixia Wang ³

¹National Cancer Institute, National Institutes of Health, Bethesda, MD 20892, USA.
²National Laboratory of Biomacromolecules, CAS Center for Excellence in Biomacromolecules, Institute of Biophysics, Chinese Academy of Sciences, Beijing 100101, China; FSU-CAS Innovation Institute, Foshan University, Foshan, Guangdong 528000, China.
³National Laboratory of Biomacromolecules, CAS Center for Excellence in Biomacromolecules, Institute of Biophysics, Chinese Academy of Sciences, Beijing 100101, China; State Key Laboratory of Stem Cell and Reproductive Biology, Institute of Zoology, Chinese Academy of Sciences, Beijing 100101, China; University of Chinese Academy of Sciences, Beijing 100049, China.
⁴High-Throughput Imaging Facility, National Cancer Institute, National Institutes of Health, Bethesda, MD 20892, USA.
⁵National Laboratory of Biomacromolecules, CAS Center for Excellence in Biomacromolecules, Institute of Biophysics, Chinese Academy of Sciences, Beijing 100101, China; University of Chinese Academy of Sciences, Beijing 100049, China.
⁶State Key Laboratory of Stem Cell and Reproductive Biology, Institute of Zoology, Chinese Academy of Sciences, Beijing 100101, China; University of Chinese Academy of Sciences, Beijing 100049, China.
⁷National Laboratory of Biomacromolecules, CAS Center for Excellence in Biomacromolecules, Institute of Biophysics, Chinese Academy of Sciences, Beijing 100101, China; FSU-CAS Innovation Institute, Foshan University, Foshan, Guangdong 528000, China; Beijing Institute for Brain Disorders, Beijing 100069, China; University of Chinese Academy of Sciences, Beijing 100049, China.

⁰National Cancer Institute, National Institutes of Health, Bethesda, MD 20892, USA.

まとめ

ハッチンソン・ギルフォード・プロジェリア症候群 (HGPS) は,NRF2抗酸化経路を阻害するプロゲリンによって引き起こされます. NRF2の活性回復は老化欠陥を逆転させ,HGPSの細胞活性を改善します.

科学分野

細胞・分子生物学
遺伝学とエピジェネティクス
老化に関する研究

背景

ハッチンソン・ギルフォード・プロジェリア症候群 (HGPS) は,まれで致命的な早老化障害である.
変異したラミンAタンパク質のプロゲリンが原因で細胞の損傷と幹細胞の喪失を引き起こします
HGPSの病理を駆動する根本的なメカニズムは,まだ完全に理解されていません.

研究の目的

HGPSを駆動する重要な分子経路を特定するために
HGPSの病原性におけるNRF2抗酸化経路の役割を調査する.
NRF2活性調節による治療の可能性を調査する.

主な方法

高通量 siRNAスクリーニングで HGPS ドライバメカニズムを特定する.
HGPS細胞におけるNRF2亜核の局所化と転写活動の評価
HGPS細胞の欠陥と in vivo 幹細胞の生存能力に対するNRF2調節の影響を評価する.

主要な成果

NRF2抗酸化経路は,HGPSにおける重要な要因として特定されました.
プロゲリンはNRF2を隔離し,その誤局と転写活動の低下を引き起こします.
これは酸化ストレスが増加し,HGPSの老化現象を再現します.
HGPS細胞におけるNRF2の再活性化により,核老化の欠陥が逆転し,メゼンキマ幹細胞の生存能力が回復しました.

結論

NRF2媒介の抗酸化反応の抑制は,HGPS早期老化現象の主要な要因である.
NRF2経路を標的にすることは,HGPSの潜在的な治療戦略を提供します.
NRF2のダイナミクスを理解することは,プロゲリン誘発の細胞損傷に対処するために不可欠です.

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まとめ

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