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乳がんにおけるグルタミン酸によるHIFのパラクリン誘導: EglN1 Senses Cysteine

Kimberly J Briggs ¹, Peppi Koivunen ², Shugeng Cao ³

¹Department of Medical Oncology, Dana-Farber Cancer Institute and Brigham and Women's Hospital, Boston, MA 02215, USA.
²Biocenter Oulu, Faculty of Biochemistry and Molecular Medicine, Oulu Center for Cell-Matrix Research, University of Oulu, FIN-90014 Oulu, Finland.
³Department of Biological Chemistry and Molecular Pharmacology, Harvard Medical School, Boston, MA 02115, USA.
⁴The Department of Chemical Physiology, The Scripps Research Institute, La Jolla, CA 92037, USA.
⁵Division of Cardiovascular Medicine, Department of Medicine, The Brigham and Women's Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA 02115, USA.
⁶Department of Physiology and Biophysics, Albert Einstein College of Medicine, Bronx, NY 10461, USA.
⁷Department of Pathology and Laboratory Medicine, University of North Carolina, Chapel Hill, NC 27599, USA.
⁸Department of Pathology, Brigham and Women's Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA 02115, USA.
⁹Department of Pathology, University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, TX 75235, USA.
¹⁰Department of Medical Oncology, Dana-Farber Cancer Institute and Brigham and Women's Hospital, Boston, MA 02215, USA; Howard Hughes Medical Institute, Chevy Chase, MD 20815, USA.

⁰Department of Medical Oncology, Dana-Farber Cancer Institute and Brigham and Women's Hospital, Boston, MA 02215, USA.

Cell +

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2016年7月2日

PubMedで要約を見る

まとめ

三重陰性乳がん細胞はグルタミン酸を分泌し,これはシステインを枯渇させ,EglN1酵素を無効化する. これは,がんの成長を促す低酸素誘導因子1-α (HIF1α) の蓄積につながります.

科学分野

分子生物学
癌研究
細胞の代謝

背景

低酸素誘導因子 (HIF) の転写因子は,低酸素状態 (低酸素) に細胞の適応に不可欠である.
HIFは様々ながん,特にトリプルネガティブ乳がん (TNBC) の成長を促します.
正常な酸素 (ノルモキシア) 状態では,HIFα亜単位はEglN酵素によって水酸化され,分解されます.

研究の目的

ノルモキシック条件下でTNBC細胞でHIF1αが誘発されるメカニズムを調査する.
HIF1αの安定性を調節する分泌因子と細胞代謝の役割を明らかにする.

主な方法

TNBC細胞によるグルタミン酸分泌の確認
HIF1α誘導のためのグルタミン酸の必要性と十分性の評価
グルタミン酸-システィン抗体 (xCT) と細胞内システイン濃度の調査
EglN1の活性と不活性化を研究するための生化学的測定と細胞実験.

主要な成果

TNBC細胞はグルタミン酸を分泌することが確認され,これはノルモキシア下でパラクリンHIF1α誘導を誘導する.
グルタマートはxCTアンチポーターを阻害し,細胞内システインの減少を引き起こします.
システインの減少は,主となるHIFαプロリルヒドロキシラーゼであるEglN1の酸化的自己無活性化につながる.
この無活性化により,酸素の存在下でもHIF1αが蓄積される.

結論

EglN1は二重センサーとして,酸素レベルと細胞内システインの利用可能性の両方に反応します.
グルタミン酸媒介によるシステイン減少経路は,TNBCにおけるHIF1α安定化のための新しいメカニズムを表しています.
この経路をターゲットにすることでトリプルネガティブな乳がんの治療戦略が生まれます

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