RIPK1はALSにおける炎症と死滅を促すことで軸索変性を媒介する

科学分野:

• 神経科学
• 分子生物学
• 遺伝学

背景:

• オプティヌーリン (OPTN) 遺伝子の変異は,アミオトロフィック横筋硬化症 (ALS) と関連しています.
• 中枢神経系 (CNS) 内のオプティヌーリンの正確な機能とALSの病原性への貢献は,まだ完全に理解されていません.
• 受容体相互作用キナーゼ1 (RIPK1) 信号は,神経変性疾患に関連する神経炎症と細胞死経路に関与しています.

研究 の 目的:

• 中枢神経系内のRIPK1依存シグナリングの調節におけるオプティヌーリンの役割を解明する.
• 中枢神経系と軸索の健康に対するオプティヌーリンの損失の影響を調査する.
• ALSに関連した軸索変性におけるRIPK1および関連する死滅経路の構成要素の関与を決定する.

主な方法:

• RIPK1との相互作用を研究するために分子生物学技術を活用した.
• 中枢神経系のミエリン化と軸索の整合性に対するオプティヌーリンの欠乏の影響を in vivoで調査した.
• ALSのマウスモデルとヒト患者のサンプルでRIPK1,RIPK3,MLKLの発現と活性化を調べた.

主要な成果:

• オプティヌーリンは,RIPK1の周回を調節することによって,RIPK1依存のシグナリングを抑制することが判明した.
• オプティヌーリンの喪失は,中枢神経の進行的な縮と軸索の変性をもたらした.
• RIPK1,RIPK3,MLKLを含む死滅経路は,中枢神経系において,オプティヌーリンの喪失後に活性化されました.
• RIPK1およびRIPK3媒介の軸索病理はSOD1 ((G93A)) トランスジェニックマウスおよびヒトALS患者の組織に一般的であった.

結論:

• オプティヌーリンは,中枢神経系のRIPK1媒介性死滅性信号伝達の抑制に重要な役割を果たします.
• RIPK1とRIPK3は,ALSにおける進行性軸索変性の重要な媒介体である.
• RIPK1キナーゼの活性をターゲットにすることで,ALSやその他の神経変性疾患における軸索の保護のための潜在的な治療方法が提示されます.