Spt4は,C9orf72感覚と反感覚変異のトランスクリプトの発現を選択的に制御する

Nicholas J Kramer¹, Yari Carlomagno², Yong-Jie Zhang²

¹Department of Genetics, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA, USA. Neurosciences Graduate Program, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA, USA.

Science (New York, N.Y.)

|August 13, 2016

まとめ

Spt4タンパク質を標的とした治療は,C9orf72関連フロントテンポラル認知症/アミオトロフィック横筋硬化症 (c9FTD/ALS) で有望な治療戦略を提供することで,有毒なRNAとタンパク質の産生を効果的に減少させました.

科学分野:

神経科学
遺伝学
分子生物学

背景:

アミオトロフィック横筋硬化症とフロントテンポラル認知症 (c9FTD/ALS) は,C9orf72遺伝子の拡張ヘクサヌクレオチドリピートと関連しています.
現在の治療戦略は,拡張された繰り返しRNAをターゲットにすることに焦点を当てていますが,双方向転写によって複雑になります.

研究の目的:

転写延長因子Spt4を標的とした新しい治療法を研究する.
c9FTD/ALSの病理的特徴を軽減するSpt4抑制の有効性を評価する.

主な方法:

トランスクリプション延長因子Spt4の選択的ターゲティング
感覚と反感覚の拡張RNAトランスクリプトへの影響を評価する.
ディペプチドリピート (DPR) タンパク質の生成を測定する.
動物モデルでの神経変異の評価
患者由来細胞におけるヒトSpt4オーソログ (SUPT4H1) のノックダウン

主要な成果:

Spt4を標的にすると,感覚と反感覚の両方の拡張RNAトランスクリプトが有意に減少しました.
トランスレーテッド・ディペプチド・リピート (DPR) 製品の生産は減少した.
神経変異は動物モデルで緩和された.
患者細胞におけるSUPT4H1のノックダウンは,同様にRNA焦点とDPRタンパク質を減少させた.

結論:

Spt4の治療的標的化は,c9FTD/ALSにおける感覚と反感覚の両方の病理学的転写を減らすための統一された戦略を提供します.
このアプローチは,意味と反意味の繰り返しを別々にターゲットにするのに比べて処理を簡素化します.
Spt4抑制は,c9FTD/ALSに対する有望な治療法である.

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