デウビキチナゼ OTULINは,炎症と自己免疫の重要なネガティブレギュレータである
Rune Busk Damgaard1, Jennifer A Walker1, Paola Marco-Casanova1
1Medical Research Council Laboratory of Molecular Biology, Francis Crick Avenue, Cambridge Biomedical Campus, Cambridge CB2 0QH, UK.
デウビキチン酵素OTULINは,M1結合ユビキチン鎖を調節することによって,危険な炎症を予防する. OTULIN欠乏症は重度の自己炎症症症候群 (ORAS) を引き起こしますが,抗TNF療法では患者とマウスの治療が可能です.
科学分野:
- 免疫学
- 分子生物学
- 遺伝学
背景:
- メチオニン-1 (M1) 結合ユビキチン鎖は,NF-κBシグナル伝達,免疫ホメオスタシス,感染反応を含む免疫応答の重要な調節因子である.
- 負の調節因子の役割,特にM1連鎖を標的とするデウビキチナゼは,in vivoでは十分に理解されていません.
- OTULIN (O結合 N-アセチルグルコサミントランスファーゼのようなタンパク質) は,M1結合鎖に特異的なデウビキチナゼである.
研究 の 目的:
- M1結合ユビキチン鎖の負の調節体としてのOTULINのインビボ機能を調査する.
- OTULINが全身の炎症を予防し,免疫ホメオスタシスを維持する役割を明らかにする.
- 人間とマウスモデルにおけるOTULIN欠乏症の影響を特徴づける.
主な方法:
- ホモジゴス型低形性OTULIN変異を有するヒト患者の分析
- 4つの独立したOTULIN欠乏マウスモデルの生成と分析.
- 免疫細胞 (骨髄細胞,B細胞,T細胞) でのOTULIN欠乏症の細胞型特異的な影響の調査.
- NF-κBの活性化,サイトカインの生成,ポリウビキチン鎖の蓄積の評価
- 患者およびマウスモデルにおける抗TNF中和抗体の治療効果の評価
主要な成果:
- OTULINは,ヒトとマウスのTNF関連全身性炎症を予防するために不可欠です.
- OTULINに関連する自己炎症症症候群 (ORAS) を引き起こします.
- 骨髄細胞におけるOTULINの欠乏は,M1結合のポリウビキチン蓄積,自発的なNF- kB活性化,およびサイトカイン過剰生産につながる.
- B細胞とT細胞におけるOTULIN欠乏は,LUBAC分解によるM1-ポリウビキチン信号の低下を誘導する.
- 抗TNF治療は,ORAS患者の炎症を緩和し,マウスのフェノタイプを救う.
結論:
- OTULINは,生命を脅かす自発的な炎症を抑制するために重要です.
- OTULINは,M1結合ユビキチン鎖を調節することによって,免疫ホメオスタシスの維持に重要な役割を果たします.
- OTULINに関連した自己炎症症症候群の潜在的治療戦略は,TNFをターゲットにすることです.
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