KSRの不活性状態の小分子安定化は,腫瘍性Rasシグナル伝達に対抗する
Neil S Dhawan1,2, Alex P Scopton1,2, Arvin C Dar1,2
1Department of Oncological Sciences, The Tisch Cancer Institute, The Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, New York 10029, USA.
Nature
|August 25, 2016
まとめ
研究者は,Ras-mitogen活性化タンパク質キナーゼ (MAPK) 経路を阻害するために,Rasのキナーゼ抑制剤 (KSR) を標的とした新しい化合物を開発した. このアプローチは不活性なKSR状態を安定させ,Ras駆動がんにおける抵抗を克服するための新しい戦略を提供します.
科学分野:
- 腫瘍学
- 分子生物学
- 薬物の発見
背景:
- ラスミトゲン活性化タンパク質キナーゼ (MAPK) 経路の緩和は,がんにおいて一般的であり,治療抵抗性を引き起こす.
- K-Rasの変異は多くの場合,活性RAF信号複合体を安定させ,経路の活動を維持します.
- キナーゼ・サプレッサー・オブ・ラス (KSR) は,RAF二分化によって調節されるMAPKの支架として作用する.
研究 の 目的:
- KSR機能を標的とする小分子抗生物質を開発する.
- KSRを治療目標として研究し,Ras誘発がんや標的治療に対する耐性を克服する.
- MAPKシグナル伝達における KSRの役割と薬物開発におけるその可能性を調査する.
主な方法:
- 腫瘍性Ras信号を選択的に阻害する変異に基づくKSR標的化合物を開発した.
- KSR依存のMAPKシグナリングを調節する例示化合物としてAPS-2-79を使用した.
- RAFの異体化,MEKのリン酸化,KSRの活性化に対するAPS-2-79の影響を評価した.
- Ras- 変異細胞系におけるMEK阻害剤との併用におけるAPS- 2-79の有効性を評価した.
主要な成果:
- 新しく開発された化合物によって安定した KSR状態を特定した.
- APS-2-79がRAFの異体化とMEKの活性化を阻害することが示された.
- APS- 2-79は,Ras変異細胞のネガティブなフィードバックを阻害することで,MEK阻害剤の効力を高めることが示された.
- 腫瘍性Rasシグナリングの薬効性レギュレータとしてのKSRコンフォメーションスイッチングが確認された.
結論:
- 不活性状態を安定させることでKSRをターゲットにすることは,Ras駆動がんの有効な治療戦略です.
- Ras-MAPK経路の共標的スキャフォルド (KSR) と酵素 (RAF/MEK) 構成要素は抵抗を克服することができます.
- APS-2-79のようなKSRアンタゴニストの開発は,現在のMAPK阻害剤の有効性を改善する見通しです.
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