サクシネート脱水素酵素は,炎症性マクロファージを駆動するミトコンドリアの代謝転用をサポートする
Evanna L Mills1, Beth Kelly1, Angela Logan2
1School of Biochemistry and Immunology, Trinity Biomedical Sciences Institute, Trinity College Dublin, Dublin 2, Ireland.
Cell
|September 27, 2016
まとめ
活性化されたマクロファージは代謝を再プログラムし,酸化性リン酸化から糖分分解へと移行する. この代謝変化によりサクシネートが増加し,ミトコンドリアのROS生成と炎症を誘発する状態を誘発し,治療的に標的化することができる.
科学分野:
- 免疫学
- 細胞の代謝
- ミトコンドリア生物学
背景:
- 活性化されたマクロファージは,その炎症促進機能に関連した代謝の再プログラムを示します.
- この代謝変化とその炎症性影響の正確なメカニズムは完全に理解されていません.
研究 の 目的:
- 活性化マクロファージにおける代謝再プログラミングのメカニズム的基礎を解明する.
- マクロファージによる炎症を誘発するミトコンドリア代謝と反応性酸素種 (ROS) の役割を調査する.
主な方法:
- リポポリサッカリド (LPS) によるマクロファージ刺激
- ATPの生成経路 (酸化性リン酸化対糖解) とサクシネート濃度を含む代謝分析
- ミトコンドリア膜ポテンシャルとROS生成の評価
- 遺伝子発現プロファイルの RNA 配列決定
- サクシネート酸化 (ディメチルマロナート - DMM) とROS生成 (ロテンオン,代替酸化酵素 - AOX) の薬理学的抑制
- LPSの致死性に対する保護を評価するために,AOXを用いたin vivo試験.
主要な成果:
- LPS刺激により,酸化性リン酸化からマクロファージの糖分解への代謝のシフトが誘発され,サクシナート濃度が増加した.
- ミトコンドリア脱水素酸 (SDH) によるミトコンドリア脱水素酸酸化の増加とミトコンドリア膜ポテンシャルの増加は,ROSの産生を促進した.
- このROSの生成は,炎症性遺伝子発現プロフィールの主要な原動力として特定されました.
- サクシネート酸化 (DMM) やROS生成 (ロテノン,AOX) の抑制により,炎症性フェノタイプが抑制されました.
- マウスのLPS誘発性致死性に対するAOXの発現は保護を与えました.
結論:
- マクロファージの活性化により,代謝の再プログラムにより,ミトコンドリアはATP合成からROS生成へと再利用される.
- サッキナートの蓄積と,その後のミトコンドリアのROS生成は,炎症性マクロファージのフェノタイプの重要な媒介である.
- ミトコンドリアの代謝とROSの生成をターゲットにすることは,炎症性疾患の潜在的な治療戦略です.
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