GATA2欠乏性血管疾患のマイクロRNAベースの治療
Dorothee Hartmann1, Jan Fiedler1, Kristina Sonnenschein1
1From Institute of Molecular and Translational Therapeutic Strategies (IMTTS), IFB-Tx, Hannover Medical School, Germany (D.H., J.F., K.S., A.J., A.P., K.Z., J.R., A.F., K.S., S.B., T.T.); Department of Cardiology and Angiology, Hannover Medical School, Germany (K.S., D.H.-K., N.F., J.H., J.B.); Cellular Neurophysiology, Center of Physiology, Hannover Medical School, Germany (M.B.); Department of Vascular and Endovascular Surgery, Technical University Munich, Germany (L.M.); Cluster of Excellence REBIRTH, Hannover Medical School, Germany (D.H.-K., N.F., J.H., J.B., T.T.); JRG Translational Hematology of Congenital Disease, Cluster of Excellence REBIRTH, Institute of Experimental Hematology, Hannover Medical School, Germany (N.L.); Institute for Cardiovascular Prevention, Ludwig-Maximilians-University Munich, Germany (A.S.); DZHK (German Centre for Cardiovascular Research), Partner Site Munich Heart Alliance, Germany (A.S.); and National Heart and Lung Institute, Imperial College London, UK (T.T.).
転写因子GATA2は,miR-126およびmiR-221を含むマイクロRNA (miRNA) を制御することによって,内皮細胞機能を調節する. GATA2とこれらのmiRNAを調節することは,血管疾患の有望な治療戦略を提供します.
科学分野:
- 内皮の生物学
- 遺伝子調節の分子メカニズム
- 血管疾患の病原性
背景:
- GATA2は内皮細胞機能の重要な転写因子である.
- 内皮細胞におけるマイクロRNA (miRNA) の調節におけるGATA2の役割は十分に理解されていません.
研究 の 目的:
- miRNA依存メカニズムを通じて内皮細胞機能を調節するGATA2の能力を調査する.
- GATA2依存のmiRNAとその下流ターゲットを特定する.
- 血管疾患モデルにおけるGATA2およびその標的miRNAsの調節の可能性を評価する.
主な方法:
- ノックダウンと過剰表現を用いたヒト内皮細胞におけるGATA2の機能分析.
- GATA2調節されたmiRNAを特定するためのグローバルmiRNAプロファイリング.
- 染色体免疫流出とルシフェラーゼ測定法で,転写制御を評価する.
- ナノ粒子媒介のmiRNA配送による頸動脈損傷のマウスモデルにおけるin vivo研究.
主要な成果:
- GATA2は,miR-126とmiR-221を含むmiRNAを介して,内皮機能の主調節体として作用する.
- GATA2は,正常な血管構造に不可欠なSPRED1とFOXO3aを標的にして,プロ血管性miR-126を転写的に調節する.
- GATA2欠乏は血管異常と低メチル化を引き起こし,抗血管性miR- 221発現を引き起こします.
結論:
- miR-126とmiR-221のGATA2媒介による調節は,内皮の生物学に大きな影響を及ぼします.
- GATA2とその調節されたmiRNAs (miR-126,miR-221) を標的とした治療は,血管疾患の有望な治療方法である.
