LRP5/6とβ-カテニンの差異的標的化による心臓発作におけるWnt阻害剤IGFBP-4とDkk1の相反する役割

Da Wo ¹, Jinhui Peng ¹, Dan-Ni Ren ¹

¹From Clinical and Translational Research Center Shanghai East Hospital, Key Laboratory of Arrhythmias, Ministry of Education, Tongji University School of Medicine, China (D.W., Jinhui Peng, D.-n.R., J.C., Y. Zhu, Y.Y., H.Y., E.M., Y.C., Zhongmin Liu, S.L., L.A., W.Z.); Department of Orthopedics, Changzheng Hospital, Shanghai, China (Jinhui Peng, Q.Q.); Academy of Integrative Medicine, Fujian University of Traditional Chinese Medicine, Fuzhou, Fujian, China (L.Q., Jun Peng); Shanghai Key Laboratory of Signaling and Disease Research, The School of Life Sciences and Technology, Tongji University, China (Zhenping Liu, C.J.); State Key Laboratory of Genetic Engineering, Department of Genetics, School of Life Sciences, Fudan University, Shanghai, China (Y.Y., T.Z.); and Institutes of Biomedical Sciences, Fudan University, Shanghai, China (J.W., Y. Zou).
²From Clinical and Translational Research Center Shanghai East Hospital, Key Laboratory of Arrhythmias, Ministry of Education, Tongji University School of Medicine, China (D.W., Jinhui Peng, D.-n.R., J.C., Y. Zhu, Y.Y., H.Y., E.M., Y.C., Zhongmin Liu, S.L., L.A., W.Z.); Department of Orthopedics, Changzheng Hospital, Shanghai, China (Jinhui Peng, Q.Q.); Academy of Integrative Medicine, Fujian University of Traditional Chinese Medicine, Fuzhou, Fujian, China (L.Q., Jun Peng); Shanghai Key Laboratory of Signaling and Disease Research, The School of Life Sciences and Technology, Tongji University, China (Zhenping Liu, C.J.); State Key Laboratory of Genetic Engineering, Department of Genetics, School of Life Sciences, Fudan University, Shanghai, China (Y.Y., T.Z.); and Institutes of Biomedical Sciences, Fudan University, Shanghai, China (J.W., Y. Zou). wzhu@tongji.edu.cn zou.yunzeng@zs-hospital.sh.cn qianqr@163.com.

⁰From Clinical and Translational Research Center Shanghai East Hospital, Key Laboratory of Arrhythmias, Ministry of Education, Tongji University School of Medicine, China (D.W., Jinhui Peng, D.-n.R., J.C., Y. Zhu, Y.Y., H.Y., E.M., Y.C., Zhongmin Liu, S.L., L.A., W.Z.); Department of Orthopedics, Changzheng Hospital, Shanghai, China (Jinhui Peng, Q.Q.); Academy of Integrative Medicine, Fujian University of Traditional Chinese Medicine, Fuzhou, Fujian, China (L.Q., Jun Peng); Shanghai Key Laboratory of Signaling and Disease Research, The School of Life Sciences and Technology, Tongji University, China (Zhenping Liu, C.J.); State Key Laboratory of Genetic Engineering, Department of Genetics, School of Life Sciences, Fudan University, Shanghai, China (Y.Y., T.Z.); and Institutes of Biomedical Sciences, Fudan University, Shanghai, China (J.W., Y. Zou).

まとめ

低密度リポプロテイン受容体関連タンパク質5と6 (LRP5/ 6) は心臓発作の回復に二重の役割を果たします. Dkk1はLRP5 / 6を劣化させることで損傷を悪化させる.

科学分野

心血管生物学
分子心臓科
再生医療

背景

心筋梗塞 (MI) は重大な死亡率と心不全を引き起こす.
成人の心臓におけるLRP5 / 6共受容体とWnt/β-カテニンのシグナル伝達の役割は不明である.
インスリン類似成長因子結合タンパク質4 (IGFBP4) とDkk1は,Wnt/β-catenin経由で心臓の発達を調節するが,成人におけるその役割は未知のものである.

研究の目的

LRP5 / 6とβ-カテニンの機能をMI後の成人心筋細胞で調査する.
IGFBP4とDkk1がLRP5/6とβ-カテニンのシグナル伝達に影響を与えるメカニズムを明らかにする.

主な方法

心筋細胞特異のLRP5/6とβ-カテニンのノックアウトマウスを生成した.
これらのマウスで誘発された手術による心筋梗塞 (MI)
心臓発作後,再結合IGFBP4とDkk1を心臓に直接投与した.

主要な成果

LRP5/6の欠失により心臓の不全が悪化した.
β-カテニンの欠乏症は,不血性損傷において有益であることが証明された.
IGFBP4は β-カテニンを阻害することで,心不全を防ぎました.
Dkk1はLRP5/6の内細胞化と分解を促すことで損傷を悪化させた.

結論

LRP5 / 6は,心筋細胞が不血性損傷に反応する際に二重の役割を果たします.
LRP5 / 6とβ-カテニンのシグナル伝達をターゲットにすることで,不全性心疾患の潜在的な治療戦略を提供します.

キーワード:

マウスのDkk1タンパク質ベータカテニンインスリン類似成長因子結合タンパク質4 イシュミア低密度リポプロテイン受容体関連タンパク質 5 と 6 心筋梗塞

LRP5/6とβ-カテニンの差異的標的化による心臓発作におけるWnt阻害剤IGFBP-4とDkk1の相反する役割

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