CCR9受容体の細胞内アロステル抗作用
Christine Oswald1, Mathieu Rappas1, James Kean1
1Heptares Therapeutics Ltd, BioPark, Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire AL7 3AX, UK.
ヴェルシルノンに結合するCCケモカイン受容体タイプ9 (CCR9) の結晶構造は,アロステル対抗メカニズムを示している. この発見は,以前の薬効性問題を説明し,ケモカイン受容体の薬剤設計のための新しいターゲットを提供します.
科学分野:
- 生物化学
- 免疫学
- 構造生物学
背景:
- ケモカインとGタンパク質結合受容体 (GPCR) は,免疫反応と疾患において極めて重要であり,重要な薬物標的となる.
- 多くの臨床候補薬にもかかわらず,キモカインを標的とする薬は2つしか承認されていません.これは,薬の開発と理解メカニズムにおける課題を強調しています.
- CCキモカイン受容体9型 (CCR9) は炎症性腸疾患の標的であるが,その抗体であるヴェルシルノンは試験で限られた有効性を示した.
研究 の 目的:
- ヴェルシルノンによるCCキモカイン受容体9型 (CCR9) の抗作用の構造的根拠を解明する.
- ヴェルシルノンの作用メカニズムを理解し,CCR9および関連するケモカイン受容体に対する将来の薬剤設計にインパクトを与える.
主な方法:
- 2. 8 Åの解像度でvercirnonで複合したCCR9受容体の構造を決定するためにX線結晶学を使用した.
主要な成果:
- 結晶構造は,VercirnonがCCR9受容体の細胞内側と結合することを明らかにした.
- この結合部位は,Gタンパク質の結合を阻害することで,アロステル対抗性を媒介し,高用量対抗剤の必要性を説明する.
- この発見は,CCR9および他のケモカイン受容体に適用可能なGPCRにおける新しいアロステリック結合部位を特定した.
結論:
- Vercirnonは,CCR9の細胞内面に結合し,Gタンパク質結合を阻害することで,アロステリックアンタゴニストとして作用する.
- 特定された結合部位は,薬物の性質の論理的根拠を提供し,ケモカイン受容体を含むGPCRを標的とする新しい戦略を示唆する.
- この構造的な洞察は,様々な病気に対するケモカイン受容体を標的とした より効果的な薬の開発の道を開きます.
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