マルチスケールモデリングによる被動膜浸透の構造動力学的関係
Callum J Dickson1, Viktor Hornak1, Robert A Pearlstein1
1Computer-Aided Drug Discovery, Global Discovery Chemistry, Novartis Institutes for BioMedical Research , 181 Massachusetts Avenue, Cambridge, Massachusetts 02139, United States.
この研究は,薬物の浸透を正確に予測するために,原子模擬を in vitro モデルと関連付けています. それは分子構造,特に水素結合と分割が 薬物の吸収と血脳障壁の輸送速度を制御する方法を明らかにします
科学分野:
- コンピュータ化学
- 薬理学
- 分子モデリング
背景:
- 薬物の吸収,分泌,代謝,排泄 (ADME) において,受動的膜浸透は極めて重要です.
- QSARと自由エネルギー計算のような現在の計算方法は,数値的にブリッジング計算と実験薬の透過性に制限があります.
- 穿透性を向上させるための特定の構造的特徴を特定することは依然として困難です.
研究 の 目的:
- 膜の間の薬物の浸透を定量的に予測する計算手法を開発する.
- 膜浸透のための構造運動的関係を確立する.
- 薬剤の浸透性に影響する重要な構造的決定因子を特定する.
主な方法:
- ダイナミックメカニズムモデルによる運動浸透段階の結合分子ダイナミクス (MD) シミュレーション
- 原子レベルでの浸透をシミュレートし,それをin vitro実験データと関連付けました.
- 各浸透段階の運動速度の定数
主要な成果:
- 計算による予測と実験的な浸透度測定の間で高い一致を達成した.
- 膜浸透のための導出された構造-運動関係.
- 膜のフリップフラップの速度を制限するステップとして,解溶/水素結合の喪失が特定され,分割は膜を離れる速度を制御する.
結論:
- 統合計算アプローチは,受動的膜浸透を正確にモデル化します.
- 構造-運動関係は,薬の透過性に関する貴重な洞察を提供します.
- 溶解と分断を理解することは,改善されたADMEプロファイルと膜輸送を持つ薬の設計の鍵です.
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