マクロサイクルされた拡張ペプチド:タンキラーゼの基板認識領域を阻害する
Wenshu Xu1, Yu Heng Lau2, Gerhard Fischer3
1Department of Pharmacology, University of Cambridge , Tennis Court Road, Cambridge CB2 1PD, United Kingdom.
Journal of the American Chemical Society
|January 14, 2017
まとめ
研究者は,タンキラーゼタンパク質 (TNKS) を標的とするペプチド阻害剤を作成するための新しいダブルクリックマクロサイクライゼーション方法を開発しました. これらの阻害剤は,従来のPARP阻害剤の毒性なしにWntシグナル伝達を妨害することで,がん治療の有望性を示しています.
科学分野:
- 薬剤化学
- 分子生物学
- 構造生物学
背景:
- タンキラーゼタンパク質 (TNKS) は,様々な癌に関与するWntシグナル伝達の主な調節因子である.
- TNKSを阻害することは治療戦略ですが,現在のPARP触媒阻害剤には課題があります.
- TNKSのユニークな基板認識領域をターゲットにすることで,代替的な治療方法が提供されます.
研究 の 目的:
- TNKSの基質認識領域を標的とした制限ペプチド阻害剤を開発する.
- 組み合わせペプチド設計のためのダブルクリックマクロサイクライゼーション戦略を活用する.
- 特殊性と安定性を向上させるため,非螺旋形または拡張形状のペプチド阻害剤を作成する.
主な方法:
- ペプチドとリンカーを分離する2つのコンポーネントの戦略を採用した.
- ペプチド-リンカー結合体の組合せ組成のために,クリック化学を利用した.
- 結晶構造に基づいて,リンク器の長さ,硬さ,固定位置を最適化しました.
- 評価されたペプチドの親和性,タンパク質分解の安定性,TNKS- アクシン相互作用の機能的抑制.
主要な成果:
- TNKSに対するサブマイクロモラ afinityを持つマクロサイクライズされたペプチドを開発した.
- 設計されたペプチド阻害剤で高いタンパク質分解の安定性を達成した.
- TNKS- アクシン相互作用とWnt信号伝達の阻害が実証された.
- 非ヘリル状のペプチド構造に対するダブルクリックアプローチの有用性を確認した.
結論:
- TNKSを標的にするマクロサイクライズされたペプチドは,サブストラット競争性阻害剤の有望な新しいクラスを表します.
- このアプローチは,がんにおけるWntシグナリングを抑制し,治療プロフィールを改善する可能性を秘めています.
- ダブルクリックマクロサイクライゼーション方法は,多様なペプチド構成を含むタンパク質相互作用の阻害剤を設計するのに多用途です.
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