長期にわたるバイアス型β-アレスティンシグナル伝達は,拡張性心筋病における心臓の構造と機能を改善する

David M Ryba¹, Jieli Li¹, Conrad L Cowan¹

¹From Department of Physiology and Biophysics and Center for Cardiovascular Research, University of Illinois at Chicago (D.M.R., J.L., B.R., B.M.W., R.J.S.); Department of Medicine, Division of Cardiology, University of Illinois at Chicago (B.M.W.); and Trevena, Inc. King of Prussia, PA (B.M.W.).

Circulation

|January 21, 2017

まとめ

血管新生II受容体のバイアスアゴニズムは,ミオフィラメントのカルシウム反応性を高めることで,拡張性心筋病モデルにおける心臓機能を改善した. このアプローチは心不全の新たな治療策となるかもしれません

科学分野:

心臓病科
分子生物学
薬理学について

背景:

血管新生II受容体のバイアスアゴニズムは,ミオフィラメントの変化を通して心臓の収縮性に影響します.
拡張性心筋病は,ミオフィラメントのカルシウム反応が低下することが特徴です.
ベータアレスティンのシグナリングは,家族性拡張性心筋病における心臓機能の改善の潜在的な標的である.

研究の目的:

ベータアレスティン2バイアスアンジオテンシンII受容体アゴニズムのミオフィラメントカルシウム反応性および家族性拡張性心筋症のマウスモデルにおける心臓機能の影響を調査する.
翻訳後の改変とタンパク質の相互作用に焦点を当てて,これらの効果の根底にあるシグナルメカニズムを解明する.

主な方法:

拡大心筋病のマウスモデル (Tm- E54K) をベータアレスティン2バイアスリガンド (TRV120067),またはロサルタンで3ヶ月間治療する.
心臓機能の評価はエコーカーディオグラフィーによる.
繊維束のミオフィラメントカルシウム反応の分析
プロテオミク解析翻訳後の改変
シグナル伝達経路の評価 in vivoおよび孤立したミオサイトで

主要な成果:

ロサルタンとは異なり,TRV120067治療はTm- E54Kマウスで心臓の構造と機能を改善しました.
TRV120067で治療されたマウスでは,ミオフィラメントカルシウム反応性が著しく向上した.
ERK1/ 2- RSK3シグナル伝達とサルコメア局所化されたβ- アレスティンの作用によるMLC2vとMYPT1/ 2のリン酸化増加が観察された.

結論:

長期にわたるベータアレスティン2バイアスアンジオテンシンII受容体アゴニズムは,拡張性心筋病に対する潜在的な治療策である.
このアプローチは,ミオフィラメントのカルシウム反応性を高めることで,心臓の機能を改善します.
ベータアレスティンのシグナル伝達経路は,心不全の治療に新しいメカニズムを提供することがあります.

キーワード:

TRV120027 について TRV120067 についてバイアスしたリガンドカルシウム感受性サルコメア

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