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薬剤によるQT延長とTorsade de Pointesリスクに関連した一般的な遺伝的変異リスクスコア:パイロット研究

David G Strauss ¹, Jose Vicente ², Lars Johannesen ²

¹From Office of Clinical Pharmacology, Center for Drug Evaluation and Research (D.G.S., J.V., L.J.) and Office of Science and Engineering Laboratories, Center for Devices and Radiological Health (D.G.S., J.V., L.J., K.B.), US Food and Drug Administration, Silver Spring, MD; BSICoS Group, Aragón Institute for Engineering Research (I3A), IIS Aragón, University of Zaragoza, Spain (J.V.); Department of Clinical Physiology, Karolinska Institutet and Karolinska University Hospital, Stockholm, Sweden (L.J.); Division of Cardiology, University of Utah, Salt Lake City (J.W.M.); Spaulding Clinical Research, West Bend, WI (J.W.M.); Departments of Medicine (P.W., D.R.), Pharmacology (D.R.), and Biomedical Informatics (D.R.), Vanderbilt University Medical Center, Nashville, TN; Department of Cardiology, Copenhagen University Hospital, Gentofte, Denmark (P.W.); Cardiology Clinical Academic Group, St. George's University of London, London, UK (E.R.B.); AZCERT, Inc, Oro Valley, AZ (R.W.); Center for Genomic Medicine and Cardiovascular Research Center, Massachusetts General Hospital, Boston, MA (G.K., M.A.R., C.N.-C.); Broad Institute of Harvard and Massachusetts Institute of Technology, Cambridge (G.K., M.A.R., C.N.-C.); and Division of Cardiac Electrophysiology, Veterans Administration Hospital System of Boston, Harvard Medical School, West Roxbury, MA (M.A.R.). david.strauss@fda.hhs.gov cnewtoncheh@mgh.harvard.edu.
²From Office of Clinical Pharmacology, Center for Drug Evaluation and Research (D.G.S., J.V., L.J.) and Office of Science and Engineering Laboratories, Center for Devices and Radiological Health (D.G.S., J.V., L.J., K.B.), US Food and Drug Administration, Silver Spring, MD; BSICoS Group, Aragón Institute for Engineering Research (I3A), IIS Aragón, University of Zaragoza, Spain (J.V.); Department of Clinical Physiology, Karolinska Institutet and Karolinska University Hospital, Stockholm, Sweden (L.J.); Division of Cardiology, University of Utah, Salt Lake City (J.W.M.); Spaulding Clinical Research, West Bend, WI (J.W.M.); Departments of Medicine (P.W., D.R.), Pharmacology (D.R.), and Biomedical Informatics (D.R.), Vanderbilt University Medical Center, Nashville, TN; Department of Cardiology, Copenhagen University Hospital, Gentofte, Denmark (P.W.); Cardiology Clinical Academic Group, St. George's University of London, London, UK (E.R.B.); AZCERT, Inc, Oro Valley, AZ (R.W.); Center for Genomic Medicine and Cardiovascular Research Center, Massachusetts General Hospital, Boston, MA (G.K., M.A.R., C.N.-C.); Broad Institute of Harvard and Massachusetts Institute of Technology, Cambridge (G.K., M.A.R., C.N.-C.); and Division of Cardiac Electrophysiology, Veterans Administration Hospital System of Boston, Harvard Medical School, West Roxbury, MA (M.A.R.).

⁰From Office of Clinical Pharmacology, Center for Drug Evaluation and Research (D.G.S., J.V., L.J.) and Office of Science and Engineering Laboratories, Center for Devices and Radiological Health (D.G.S., J.V., L.J., K.B.), US Food and Drug Administration, Silver Spring, MD; BSICoS Group, Aragón Institute for Engineering Research (I3A), IIS Aragón, University of Zaragoza, Spain (J.V.); Department of Clinical Physiology, Karolinska Institutet and Karolinska University Hospital, Stockholm, Sweden (L.J.); Division of Cardiology, University of Utah, Salt Lake City (J.W.M.); Spaulding Clinical Research, West Bend, WI (J.W.M.); Departments of Medicine (P.W., D.R.), Pharmacology (D.R.), and Biomedical Informatics (D.R.), Vanderbilt University Medical Center, Nashville, TN; Department of Cardiology, Copenhagen University Hospital, Gentofte, Denmark (P.W.); Cardiology Clinical Academic Group, St. George's University of London, London, UK (E.R.B.); AZCERT, Inc, Oro Valley, AZ (R.W.); Center for Genomic Medicine and Cardiovascular Research Center, Massachusetts General Hospital, Boston, MA (G.K., M.A.R., C.N.-C.); Broad Institute of Harvard and Massachusetts Institute of Technology, Cambridge (G.K., M.A.R., C.N.-C.); and Division of Cardiac Electrophysiology, Veterans Administration Hospital System of Boston, Harvard Medical School, West Roxbury, MA (M.A.R.). david.strauss@fda.hhs.gov cnewtoncheh@mgh.harvard.edu.

Circulation +

2017年2月19日

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まとめ

61の一般的な変異を用いた遺伝的QTスコアは,薬物によるQT延長とTorsade de pointesのリスクを予測します. この遺伝的洞察は QT延長薬に対する個々の反応を評価することで個別化された医療を助長します

科学分野

ファルマゲノミクス
心臓病科
遺伝学

背景

薬剤によるQTインターバルの延長は,生命を脅かす心房不律の危険因子です.
薬によるQT延長における一般的な遺伝子変異の役割は十分に理解されていません.

研究の目的

遺伝的QTスコアがQT延長薬に対する個々の反応を予測するかどうかをテストする.
遺伝的QTスコアと薬物によるQTc延長との相関性を評価する.

主な方法

ランダム化,ダブルブラインド,プラセボ制御,クロスオーバー試験の二次分析.
ドフェチリド,キニジン,ラノラジン,プラセボを受けた22人の遺伝子解析
61変異の遺伝子QTスコアとQTc延長と薬物濃度の相関

主要な成果

遺伝的QTスコアは,白人被験者の薬物誘発によるQTc延長における23- 30%の変動を説明しました.
遺伝子QTスコアは,独立した症例対照標本 (P=1x10^-7) で,薬剤誘発の体位を有意に予測した.

結論

61の一般的な変異を含む遺伝的QTスコアは,薬物誘発のQT延長とTorsade de pointesを有意に予測する.
遺伝学的発見により薬剤のリスク・利益の評価が改善される可能性があります
発見を検証し,特定の因果変異を特定するために,より大きなサンプルでのさらなる複製が必要である.

キーワード:

抗不律剤薬物療法遺伝子検査遺伝学ゲノム学薬剤遺伝学トルサード・ド・ポインテス

薬剤によるQT延長とTorsade de Pointesリスクに関連した一般的な遺伝的変異リスクスコア:パイロット研究

まとめ

科学分野

背景

研究の目的

主な方法

主要な成果

結論

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薬剤によるQT延長とTorsade de Pointesリスクに関連した一般的な遺伝的変異リスクスコア:パイロット研究

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