ENLは,急性骨髄性白血病においてヒストンのアセチル化と腫瘍性遺伝子発現を関連付けている

科学分野:

• エピジェネティクス
• 分子生物学
• 癌 研究

背景:

• 異常なエピジェネティック・ランドスケープは癌を誘導し,ヒストンの修正認識はリーダータンパク質による重要なメカニズムである.
• ブロモドメインおよびエクストラターミナル (BET) 阻害剤は,これらの経路を標的とする臨床的希望を示しています.
• アセチルライシン結合モジュールであるYEATSドメインの機能的な役割は,ヒトの癌において以前は知られていなかった.

研究 の 目的:

• 急性骨髄性白血病 (AML) で YEATSドメインを含むタンパク質の機能的重要性を調査する.
• ENLがAMLの維持に作用し,治療上の利益のためにターゲットにできるかどうかを判断する.

主な方法:

• CRISPR-Cas9によるAMLモデルにおけるENLの減少
• 生物化学的測定,結晶構造の研究,および染色体免疫降水,次に配列化 (ChIP-seq).
• ヒストンのアセチル化によるENLのYEATS領域の相互作用を妨げるための構造ベースの変異.

主要な成果:

• 骨髄分化および白血病の増殖を抑制する抗白血病効果をインビトロおよびインビボで示した.
• ENLはヒストンH3アセチレーションリーダとして特定され,H3K27acおよびH3K9acと共にAMLに不可欠な活性遺伝子プロモーターに同局する.
• ENLのYEATS領域の相互作用を妨害すると,RNAポリメラーゼIIの徴集が妨げられ,腫瘍性遺伝子の発現が抑制され,BET阻害剤に対する細胞の感受性が低下した.

結論:

• ENLは,急性骨髄性白血病の腫瘍性転写プログラムを調節する重要なヒストンアセチレーションリーダです.
• ENLをクロマチンから遠ざけることで攻撃的な白血病の潜在的表遺伝子療法となる.
• ENL障害とBET阻害剤の併用療法により,AMLの治療効果が向上する可能性があります.