肺動脈高血圧における血管内膜成長因子受容体3による内膜骨形態遺伝タンパク質受容体2型活性調節
Cheol Hwangbo1, Heon-Woo Lee1, Hyeseon Kang1
1From Yale Cardiovascular Research Center, Section of Cardiovascular Medicine, Department of Internal Medicine, Yale University School of Medicine, New Haven, CT (C.H., H.-W.L., H.K., H.J., I.P., J.H., J.-D.K., W.P.D., X.H., S.L., O.E.-H., A.S., H.J.C., S.-W.J.); Department of Biology, University of North Carolina, Chapel Hill (D.S.W., V.L.B.); School of Life Sciences and Cell Logistics Research Center, Gwangju Institute of Science and Technology, Korea (B.P., S.-W.J.); Department of Pathobiology, Lerner Research Institute, Cleveland Clinic, OH (L.P., S.C., S.C.E.); Center for Functional Connectomics, Korea Institute of Science and Technology, Seoul (E.M.H., J.-Y.P.); School of Biosystem and Biomedical Science, College of Health Science, Korea University, Seoul (J.-Y.P.); Department of Neurology, Yale University School of Medicine, New Haven, CT (J.-L.T.); and Université Pierre and Marie Curie-Paris 6, CRICM, Groupe Hospitalier Pitié-Salpètrière, France; INSERM, UMRS 975, Groupe Hospitalier Pitié-Salpètrière, Paris, France; APHP, Groupe Hospitalier Pitié-Salpètrière, Paris, France (J.-L.T.).
血管内皮成長因子受容体3 (VEGFR3) は,骨型変異性タンパク質受容体2 (BMPR2) のシグナル伝達を調節し,肺動脈高血圧 (PAH) の発生に影響する. PAH細胞におけるVEGFR3の回復により,BMPシグナル伝達が改善され,PAHの重要な要因としてVEGFR3が特定されました.
科学分野:
- 心血管生物学
- 分子医学
- 内皮細胞生物学
背景:
- 骨形態遺伝タンパク質 (BMP) のシグナリングは,血管の発達と機能に不可欠です.
- BMP受容体2型 (BMPR2) の変異は,家族性肺動脈高血圧 (PAH) で一般的ですが,すべてのキャリアが疾患を発症することはありません.
- これは,他の要因がBMPR2の機能を変化させ,PAHの発生と進行に影響することを示唆しています.
研究 の 目的:
- 血管内皮成長因子受容体3 (VEGFR3) とBMPR2の相互作用を調査する.
- BMPシグナル伝達におけるVEGFR3の役割とその肺高血圧への影響を決定する.
主な方法:
- ゼブラフィッシュの胚とマウスの研究で,Vegfr3の内皮特異的欠損が確認された.
- PAH患者からの肺内皮細胞を含むヒト内皮細胞を用いたインビトロ研究.
- VEGFR3とBMPR2の物理的な関連性と,下流のシグナリングイベントを評価した.
主要な成果:
- ゼブラフィッシュのVegfr3衰弱は,BMP誘発の血管新生を阻害している.
- VEGFR3が欠けていた内皮細胞は,BMP刺激に対する反応が低下した.
- VEGFR3はBMPR2と物理的に相互作用し,その内細胞化とそれに続くSMADのリン酸化を促進する.
- ネズミにおけるVegfr3の内皮欠失は,低酸素誘発性肺高血圧を悪化させた.
- 肺動脈内皮細胞におけるVEGFR3発現の低下が観察された.
- PAH細胞におけるVEGFR3の回復により,BMPのシグナル伝達が正常化しました.
結論:
- VEGFR3は内皮BMPR2シグナル伝達の重要なレギュラーである.
- VEGFR3発現レベルは,BMPR2変異を有する個体におけるPAH浸透度を決定する要因である.
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