内皮TLR4と微生物群が脳洞変異を誘発する

Alan T Tang¹, Jaesung P Choi², Jonathan J Kotzin^3,4

¹Department of Medicine and Cardiovascular Institute, University of Pennsylvania, 3400 Civic Center Boulevard, Philadelphia, Pennsylvania 19104, USA.

Nature

|May 11, 2017

まとめ

脳の洞穴異常 (CCM) は,トール型受容体4 (TLR4) と腸内細菌と関連しています. TLR4を遮断したり微生物群を改変したりすることで脳卒中や発作の原因に対する新しい治療法が見つかるかもしれません

科学分野:

神経科学
免疫学
微生物学

背景:

脳洞変形 (CCM) は,脳卒中と発作を引き起こす脳血管損傷です.
現在,CCMの治療法がないため,病原性メカニズムに関する研究が必要である.
CCMに関与するMEKK3-KLF2/4シグナル伝達経路のアップストリームアクティベーターは,ほとんど特定されていません.

研究の目的:

脳洞変形における疾患経路のアップストリームアクティベータを特定する
内皮のトール型受容体4 (TLR4) とCCMの病原性における腸内微生物の役割を調査する.
特定された経路を標的とした潜在的な治療戦略を探求する.

主な方法:

CCMのマウスモデルを使用した.
トール型受容体4 (TLR4) の活性化と阻害の効果を研究した.
細菌のない状態と抗生物質治療がCCM形成に与える影響を調べました.
ポリモルフィズムとCCMの損傷負荷との関連性についてヒトの遺伝データを分析した.

主要な成果:

グラム陰性細菌またはリポポリサカリドによる内皮TLR4の活性化は,CCMの形成を加速する.
TLR4信号の遺伝的または薬学的阻害は,マウスにおけるCCMの発症を防ぐ.
細菌のないマウスはCCMの形成から保護され,抗生物質の治療は感受性を変化させます.
TLR4 と CD14 のヒト遺伝的多形化は,CCM 病変負荷の増加と相関しています.

結論:

内皮のTLR4と腸内微生物群は,脳洞内異常形成の重要な刺激因子である.
TLR4シグナリングと微生物群をターゲットにすることで,CCMに対する新しい治療戦略を提示します.
生まれつきの免疫信号と微生物群は脳血管疾患の病原性において予期せぬ役割を果たします

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