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ヒトのビタミンD受容体遺伝子の点変異は,低カルシウム性ラキティスと関連しています

M R Hughes¹, P J Malloy, D G Kieback

¹Department of Cell Biology, Baylor College of Medicine, Houston, TX 77030.

Science (New York, N.Y.)

|December 23, 1988

まとめ

ビタミンD受容体 (VDR) の遺伝子変異は,低カルシウム性ビタミンD耐性ラキスを引き起こします. 研究では,VDRに影響を与える2つのファミリーで,異なるDNA結合ドメイン変異を特定し,VDRに影響を与えた.

科学分野:

遺伝学遺伝学とは
エンドクリノロジーエンドクリノロジー
分子生物学は分子生物学である.

背景:

低カルシウムビタミンD耐性ライキスは,1,25-ジヒドロキシビタミンD3.0に対する標的器官耐性によって特徴づけられる遺伝疾患です.
この抵抗は,しばしばビタミンD受容体 (VDR) の欠陥と関連しており,ビタミンDシグナル伝達において重要なタンパク質である.
VDR変異の理解は,この状態の診断と潜在的治療の鍵です.

研究の目的:

罹患児の2つの家族におけるビタミンD耐性の遺伝的根拠を調査する.
疾患の原因となるビタミンD受容体 (VDR) 遺伝子内の特定の変異を特定する.
特定されたVDR変異がDNA結合に及ぼす機能的影響を特徴づけること.

主な方法:

ホモジゴス・オートソーマル・リセシブ・ヒポカルセミック・ビタミンD耐性ライキスを有する2つの家族を研究した.
ホルモン結合とDNAアフィニティの異常について,細胞内ビタミンD受容体 (VDR) タンパク質を分析した.
変異を検出するためにオリゴヌクレオチド・プライムドDNA増幅後に9つのVDRエクソンのDNAシーケンスを実行しました.
サイト指向型ミュータゲネシスを使用して,変異したVDR残基をインビトロで作成し,分析のためにCOS-1細胞に転移しました.

主要な成果:

罹患した家族からのVDRは,1,25-ジヒドロキシビタミンD3の正常な結合を示したが,DNAへの親和性が低下した.
それぞれのファミリーのVDR遺伝子のDNA結合ドメインで,独特の単一のヌクレオチド変異が特定されました.
一つの家族には最初の亜鉛指 (Gly----Asp) の近くで突然変異があり,もう一方の家族には2番目の亜鉛指 (Arg----Gly) で突然変異がありました.
実験室内変異および発現の研究は,変異したVDRタンパク質が,生化学的に患者で見つかったものと類似していることを確認しました.

結論:

ビタミンD受容体 (VDR) のDNA結合領域の特定の変異は,低カルシウムビタミンD耐性ライキスを引き起こします.
これらの変異は,VDRのDNA結合能力を低下させ,正常なホルモン結合にもかかわらず,ビタミンDのシグナル伝達を妨げます.
この発見は,この遺伝的障害の予防におけるVDRDNA結合ドメインの重要な役割を強調しています.

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