チラクトンベースのマクロリド抗生物質の化学酵素的総合成と構造的多様化,後期ポリケチド組立,調整,C-H機能化
Andrew N Lowell1, Matthew D DeMars1, Samuel T Slocum1
1Life Sciences Institute, ‡Department of Medicinal Chemistry, §Department of Chemistry, and ∥Department of Microbiology & Immunology, University of Michigan , Ann Arbor, Michigan 48109, United States.
この研究では,ポリケチド合成酵素 (PKS) を用いてマクロリド抗生物質を合成し,ジュベニミシン,M-4365,ロサミシン等を初めて完全合成した. 化学酵素学的アプローチにより これらの複雑な自然製品の 拡張可能な製造が可能になりました
科学分野:
- 生物化学
- 有機化学
- 合成生物学
背景:
- ポリケチド合成酵素 (PKS) は,炭素-炭素結合形成および酸化のための多用途のバイオ触媒である.
- タイロシン,ジュヴェニミシン,M-4365,ロサミシンのようなマクロライド抗生物質は 治療に重要な可能性を持つ複雑な天然製品です
研究 の 目的:
- 化学酵素合成のためのタイロシン生物合成における末端PKSモジュールの機能性を調査する.
- マクロリド抗生物質のジュベニミシン,M-4365,ロサミシンを初めて完全合成した.
- 末期多様化によるマクロリド天然製品の 拡張可能な合成経路の開発
主な方法:
- PKSモジュール (JuvEIVとJuvEV) を用いた化学酵素合成で,ヘキサケチドをティラクトンに処理する.
- ケチド単体のインビトロ酵素延長,機能化,およびサイクル化.
- 末期の多様化には,in vivoのグリコシレーション,in vitroのサイトクロームP450媒介による酸化,および化学的酸化が含まれます.
主要な成果:
- タイロシン経路から2つの末端PKSモジュールを使用してタイラクトンの合成を成功させました.
- マクロリド抗生物質のジュベニミシン,M-4365,ロサミシンを初めて完全合成した.
- マクロライド天然製品のスケーラブルな構築は,総生産量の4.6%で,直線的な15段階 (合計21段階) です.
結論:
- 末端PKSモジュールは,化学酵素合成における生物触媒として効果的に使用できます.
- この戦略により,多様なマクロリド抗生物質の効率的で拡張可能な総合合成が可能になります.
- 複雑な自然産物のライブラリを生成するための強力なアプローチを提供します.
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