ディストロフィン・グリコプロテイン複合体 (Yap) が心筋細胞増殖を抑制する
Yuka Morikawa1, Todd Heallen1, John Leach2
1Cardiomyocyte Renewal Laboratory, Texas Heart Institute, Houston, Texas 77030, USA.
ヒッポ経路とディストロフィン・グリコタンパク質複合体 (DGC) は心筋細胞の増殖を調節する. これらの相互作用は心臓の再生を阻害しますが,ヒッポを遮断すると,筋縮のモデルにおける心臓不全から保護できます.
科学分野:
- 心血管生物学
- セルラー・シグナル
- 再生医療
背景:
- 成人哺乳類の心臓再生は,心筋細胞循環停止のために制限されています.
- ヒッポの経路は心筋細胞の増殖を抑制することで 心臓の大きさを制御します
- ディストロフィン・グリコプロテイン複合体 (DGC) は心筋細胞の恒常性にとって不可欠であり,その欠乏は筋縮を引き起こす.
研究 の 目的:
- 心筋細胞増殖の制御における ヒッポ経路とDGCの相互作用を調査する
- 心臓の修復と疾患の治療のためにこの相互作用を標的とする可能性を調査する.
主な方法:
- マウスモデルでDGC成分ディストログリカン1 (Dag1) とヒッポ経路エフェクタヤップの相互作用を調査した.
- 生後と成熟したマウスの心臓で ヒッポとDGCの遺伝子操作を利用した.
- ドーシェン筋縮症のモデル (Mdxマウス) で損傷後の心臓修復と過負荷による心不全への反応を調べた.
主要な成果:
- ディストログリカン1 (Dag1) はヤップに直接結合し,心筋細胞の増殖を抑制する.
- ヒッポ誘発のヤップリン酸化はヤップ-ダグ1相互作用を強化し,ヒッポ信号とDGCを結びつける.
- 産後心臓のヒッポ欠乏症は損傷後の適切な修復を可能にし,ヒッポとDGC欠乏症の組み合わせは心筋細胞の過剰増殖につながった.
- ヒッポ欠乏症は,過負荷による心不全から成熟したMdxマウスの心臓を保護しました.
結論:
- Hippo信号によって調節されるYap-Dag1相互作用は,心筋細胞の増殖と心臓再生の重要な調節因子です.
- ヒッポの経路をターゲットにすることで,心臓の修復と筋肉縮の心臓不全を予防する治療法が提供されます.
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