癌の薬剤耐性の一種として,希少な細胞の変異性と薬物誘発による再プログラム
Sydney M Shaffer1,2, Margaret C Dunagin1, Stefan R Torborg1,3
1Department of Bioengineering, University of Pennsylvania, Philadelphia, Pennsylvania 19104, USA.
癌細胞は稀な転写変化によって薬剤耐性を自発的に発達させることができる. 抗生物質の治療は エピジェネティック再プログラムによって この抵抗をロックし 希少な細胞集団における 多段階のプロセスを強調します
科学分野:
- 腫瘍学
- 細胞生物学
- 遺伝学
背景:
- 標的型がん治療は初期に有効ですが,薬剤耐性により制限されています.
- 耐性がん細胞の出現は 治療の大きな障害であり 遺伝的変異や 非遺伝的要因に起因する可能性があります
- 非遺伝的希少細胞変異は,明らかな遺伝的変異から独立して薬剤耐性の潜在的なメカニズムを示しています.
研究 の 目的:
- ヒトのメラノーマにおける単細胞転写変異性を調査する.
- 薬剤治療に抵抗する細胞を予測するかどうかを判断する.
- 薬剤耐性の多段階的獲得の背後にあるメカニズムを解明する.
主な方法:
- 転写の可変性を分析するための単細胞RNA配列解析.
- 薬剤治療の実験で 耐性の発達を観察する
- エピジェネティック分析で プログラム再構築を研究する
主要な成果:
- ヒトのメラノーマ細胞は,単細胞転写の有意な変化を示す.
- この変異性は,細胞のサブ集団における薬剤耐性を予測する.
- 薬物治療はエピジェネティック再プログラミングを誘導し,分化 (SOX10損失) を変化させ,新しいシグナル伝達経路 (JUN,AP-1,TEAD) を活性化することによって,一時的な抵抗状態を安定させます.
結論:
- 癌における薬剤耐性は,薬剤誘発の表遺伝的再プログラムに続く初期の希少な細胞の転写変異性を含む多段階のプロセスである.
- メラノーマで観察されたこのメカニズムは,異なる細胞タイプにおける希少細胞サブ集団における耐性の一般的なプログラムを表す可能性があります.
- これらのダイナミクスを理解することで 癌の薬剤耐性に対する 新しい治療戦略の開発の枠組みが提供されます
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