クリック・ケミストリーは,標的となるエピジェネティック・セラピーの臨床前評価を可能にする

科学分野:

• エピジェネティクス
• 化学生物学
• 癌 生物学

背景:

• 薬のメカニズムを理解することは 新しい治療法の開発に不可欠です
• BETブロモドメイン阻害剤は,がん治療における潜在的エピジェネティックベースの治療法である.
• 既存のBET阻害剤には,詳細なメカニズム研究のためのツールがない.

研究 の 目的:

• BETブロモドメイン阻害剤の研究のための新しい分子探査機を開発する.
• BRD4 (タンパク質4を含むブロモドメイン) の遺伝子調節機能を調査する.
• BET阻害剤によって誘発された転写変化を in vivo で分析する.

主な方法:

• クリック化学の互換性のためにBETブロモドメイン阻害剤の修正.
• クリックプロテオミクスと クリックシーケンシングの応用
• マウス白血病モデルにおける高解像度顕微鏡検査とフローサイトメトリーを用いて.

主要な成果:

• BET 阻害剤の研究における クリック化学ベースのプローブの有用性を実証した.
• BRD4の遺伝子調節作用とBET阻害剤による転写変化を明らかにした.
• 正常および悪性細胞における異質な薬物活性および差異的な分布を観察した.

結論:

• エピジェネティック・ドラッグ・ディスカバリーのための 多様な分子探査機を開発した.
• BET阻害メカニズムと細胞効果についての洞察を提供した.
• エピジェネティック・セラピーの臨床前評価の枠組みを確立した.