アルツハイマー病のタウ線維の冷凍-EM構造

Anthony W P Fitzpatrick¹, Benjamin Falcon¹, Shaoda He¹

¹MRC Laboratory of Molecular Biology, Francis Crick Avenue, Cambridge, CB2 0QH, UK.

Nature

|July 6, 2017

まとめ

研究者はアルツハイマー病の脳から配列された螺旋状と直線状のタウ線状の原子構造を決定しましたこれらの構造は,神経変性疾患の理解に不可欠な,タウ結合の核のシードメカニズムを明らかにします.

科学分野:

神経科学
構造生物学
生物化学

背景:

アルツハイマー病は最も一般的な神経退行性疾患であり,メカニズムに基づく治療法がない.
この病気の特徴は,神経線維の損傷と神経性プラークで,主にタウ線維で構成されています.
病気のメカニズムを理解するために不可欠な,高解像度のタウ線維の構造は,以前には利用できませんでした.

研究の目的:

アルツハイマー病患者の脳から配列された螺旋状と直線状のタウ線状の高解像度原子構造を決定する
タウ結合の構造的基礎を明らかにし,コアシードメカニズムを特定する.

主な方法:

低温電子顕微鏡 (cryo-EM) を用いて,高解像度マップ (3.4-3.5 Å) を作成した.
原子モデルは,ペアリングされた螺旋と直線フィラメントの冷凍-EMデータに基づいて構築されました.
フィラメントコアとプロトフィラメント構造の分析が行われました.

主要な成果:

アルツハイマー病の脳からのペアリングされた螺旋状および直線型タウ線維の原子モデルが成功裏に決定されました.
ファイラメントコアは,クロスβ/βヘリックス構造の2つの同一のプロトファイラメント (306-378のタウタンパク質の残留物) で構成されています.
ペアリングされた螺旋および直線フィラメントは,プロトフィラメント間のパッキングによって異なる超構造的ポリモルフとして識別された.

結論:

Cryo-EMは,患者からの直接のアミロイドフィラメントの原子レベルでの特徴づけを可能にします.
特定された構造は,アルツハイマー病におけるタウ結合のシードメカニズムについての洞察を提供します.
この研究はタオパシーの研究と標的型治療法の開発の道を開きます

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