In vivo CRISPRスクリーニングは,Ptpn2をがん免疫療法標的として識別する

科学分野:

• 腫瘍学
• 免疫学
• 遺伝学

背景:

• PD - 1 チェックポイントブロックを用いた免疫療法は,多くのがん患者で有効性が限られている.
• 新しい治療標的は 抗がん免疫反応の強化に不可欠です

研究 の 目的:

• 新しい免疫療法標的を in vivo でスクリーニングする.
• 癌における PD-1 チェックポイント阻害に対する反応の遺伝的変異因子を発見するためです

主な方法:

• 移植可能なマウスの腫瘍に集約された in vivo CRISPR- Cas9 遺伝子スクリーンが使用されました.
• メラノーマ細胞の2,368の遺伝子が,免疫療法と相乗効果を持つか,または免疫療法に対する耐性を引き起こすかについて試験された.
• 腫瘍細胞は免疫療法 (PD-1 チェックポイントブロック) で治療された.

主要な成果:

• スクリーンは,既知の免疫回避分子 (PD- L1, CD47) を特定し,インターフェロン- ガンマシグナリングの欠陥が耐性を引き起こすことが確認されました.
• 免疫療法に対する腫瘍感受性は,NF- kBシグナル伝達,抗原表現,および展開されたタンパク質応答を含む経路における遺伝子を削除することによって達成された.
• 腫瘍細胞におけるタンパク質チロシン・フォスファタゼPTPN2の除去は,インターフェロン・ガンマ媒介抗原の表示と成長抑制を高めることで,免疫療法の有効性を有意に高めました.

結論:

• 生体内遺伝子スクリーニングは,新しい免疫療法標的の発見に有効です.
• PTPN2の消去は,PD-1チェックポイント阻害療法に対する腫瘍の感受性を高める潜在的な戦略です.
• NF-κB,抗原表現,および展開されたタンパク質応答のような経路をターゲットにすることで,免疫療法に対する抵抗を克服することができる.