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無意味変異のダッチェンヌ筋縮症 (ACT DMD) の患者におけるアタルレン: 多中心,ランダム化,二重盲検,プラセボ対照,第3相試験

Craig M McDonald ¹, Craig Campbell ², Ricardo Erazo Torricelli ³

¹University of California Davis School of Medicine, Davis, Sacramento, CA, USA.
²Schulich School of Medicine and Dentistry, Western University, London, ON, Canada.
³Hospital Luis Calvo Mackenna, Santiago de Chile, Chile.
⁴Children's Hospital of Philadelphia, Philadelphia, PA, USA; Nemours Children's Hospital, Orlando, FL, USA.
⁵Nationwide Children's Hospital, Columbus, OH, USA.
⁶University Hospitals Leuven, KU Leuven, Belgium.
⁷Rush University Medical Center, Chicago, IL, USA.
⁸Medical University of Warsaw, Warsaw, Poland.
⁹Medical Center-University of Freiburg, University of Freiberg, Freiberg, Germany.
¹⁰University College London Great Ormond Street Institute of Child Health, London, UK.
¹¹Hospital Sant Joan de Déu, Universidad de Barcelona, CIBER, ISCIII, Barcelona, Spain.
¹²University Hospital Essen, University of Duisburg-Essen, Essen, Germany.
¹³Karolinska University Hospital, Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden.
¹⁴University of California, Los Angeles, CA, USA.
¹⁵University of Florida, Gainesville, FL, USA.
¹⁶Hacettepe Children's Hospital, Ankara, Turkey.
¹⁷Gothenburg University, Queen Silvia Children's Hospital, Gothenburg, Sweden.
¹⁸Hospital Universitario y Politécnico La Fe, CIBERER, Valencia, Spain.
¹⁹University College London Great Ormond Street Institute of Child Health, London, UK; National Institute for Health Research Great Ormond Street Hospital University College London Biomedical Research Centre, London, UK.
²⁰Cincinnati Children's Hospital Medical Center, Cincinnati, OH, USA.
²¹PTC Therapeutics, South Plainfield, NJ, USA.
²²Department of Pediatric Neurology, Catholic University, Rome, Italy.

⁰University of California Davis School of Medicine, Davis, Sacramento, CA, USA.

Lancet +

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2017年7月22日

PubMedで要約を見る

まとめ

アタルーレンは,デュシェン筋縮症 (DMD) の男の子の6分間の歩行距離を有意に改善しませんでした. しかし,ベースラインの6分間の歩行距離が300メートルから400メートルのサブグループでは,有意な利点が観察されました.

科学分野

神経学
遺伝学
薬理学について

背景

デュシェンヌ筋縮症 (DMD) は,ディストロフィン欠乏によって引き起こされる重度のX関連後退性神経筋縮症である.
ダイストロフィン回復を標的とした変異特有の治療法は,DMDのために研究中である.
アタルーレンは無意味な変異のDMDを患った男児の治療法として研究されている.

研究の目的

無意味な変異のDMDを持つ男児の ambulatoryでのatalurenの有効性と安全性を評価する.
歩行距離 (6MWD) で測定したアタルレンによる歩行距離の影響を評価する.

主な方法

マルチセンター,ランダム化,ダブルブラインド,プラセボ制御のフェーズ3試験で,無意味変異のDMDを持つ230人の男の子 (7~16歳) が参加しました.
参加者は48週間にわたってアタルレン (40 mg/ kg 3回) またはプラセボを投与された.
主なエンドポイントは,ベースラインから第48週までの6MWDの変化であり,ベースライン6MWDに基づくサブグループ分析は事前に指定された.

主要な成果

48週後の6MWDの最小二乗平均の変化は,アタルレン群では - 47. 7m,プラセボ群では - 60. 7mであった (差は13. 0m,p=0. 213).
ベースライン6MWD<300mまたは400mのサブグループでは,MWDの変化の有意な差は観察されなかった.
ベースラインの6MWDは300m~400m (42. 9m,p=0. 007) の間で顕著に改善された.
アタルーレンは一般的によく耐えており,ほとんどの有害事象は軽度から中度であった.

結論

アタルーレンは,ナンセンス変異のDMDを持つ男の子の6MWDに有意な全体的な効果を示さなかった.
治療効果は特定のサブグループ (ベースライン6MWD300~400m) で顕著であり,ベースライン6MWDが治療反応に影響することを示唆している.
これらの発見は6MWDをエンドポイントとして使用した将来のDMD臨床試験の設計に意味を持つ.