アロステル阻害剤,結晶学,および比較分析は,ヒトヘルペスウイルスプロテアゼの間で協調された移動のネットワークを明らかにする

科学分野:

• 生物化学
• 構造生物学
• ウイルス学

背景:

• 秘密の結合部位をターゲットにすることは 小分子薬の開発の未熟な戦略です
• カポシ・サーコマ関連ヘルペスウイルス (KSHV) の二次タンパク質 (Pr) は,抗ウイルス治療の重要な標的である.

研究 の 目的:

• KSHVプロテアゼ機能に暗号的二分化インターフェースサイトをリンクするアロステリックネットワークを調査する.
• この神秘的な部位を標的としたアロステル抑制剤による抑制のメカニズムを解明する.

主な方法:

• 結合アロステル阻害剤を持つ単体KSHVプロテアズの5つの冷凍X線構造を決定した.
• 室温のX線データを分析し,他の二次元ヘルペスウイルスタンパク質と構造を比較した.
• 阻害メカニズムを明らかにするために詳細な運動分析を行った.

主要な成果:

• ダイマー界面でのアロステル抑制剤結合に関連した明確な協調運動を特定した.
• 2段階の阻害メカニズムが解明され,酵素イソメリゼーションモデルが示唆された.
• KSHV感染性の細胞モデルで代表的なアロステリック阻害剤の有効性を実証した.

結論:

• 暗号結合部位の占有とKSHVプロテアゼのアロステリック無活性化とを結びつける調整されたダイナミックネットワークを発見した.
• このアロステリック抑制メカニズムは,他の臨床的に重要なヘルペスウイルスプロテアスを標的として利用できます.