アスコルバートは,血液形成幹細胞機能と白血病発生を調節する

科学分野:

• 生物化学
• 細胞生物学
• 血液学

背景:

• 幹細胞の運命は培養中の代謝産物によって影響を受けます.
• 体内の生理学的代謝物による幹細胞機能の調節は不明である.

研究 の 目的:

• 体内の幹細胞機能の調節における生理学的代謝物変異の役割を調査する.
• 組織から直接稀な細胞集団を分析するためのメタボロミクス方法を開発する.

主な方法:

• 希少細胞集団分析のための新しいメタボロミックスの方法を開発した.
• ネズミの造血幹細胞 (HSC) と祖先細胞の代謝シグネチャーの比較
• マウスのHSCに対する全身アスコルバートの減少の影響を調査した.

主要な成果:

• 血液形成細胞の種類ごとに 異なった代謝シグネチャーが特定されました
• HSCは高レベルのアスコルベットを示し,分化とともに減少した.
• アスコルバートの枯渇は,部分的に腫瘍抑制剤Tet2を抑制することによって,HSCの頻度と機能を増加させた.
• アスコルバートの枯渇はFlt3変異による白血病発生を加速し,食事によるアスコルバートの効果は逆転した.

結論:

• HSCにおけるアスコルバートの蓄積は,Tet活性を促進し,HSCの頻度を制限し,白血病発生を抑制する.
• アスコルバートは,Tet2依存および独立メカニズムを通じて,HSC機能と骨髄形成を否定的に調節する.
• メタボライトのレベル,特にアスコルバートは,幹細胞機能を調節し,体内白血病を予防する上で重要な役割を果たします.