系統特有の腫瘍を標的とする選択的触媒p300/CBP阻害剤の発見

科学分野:

• エピジェネティクスと分子生物学
• ガン治療薬
• 薬物の発見

背景:

• ヒストンアセチルトランスフェラーゼ (HAT) とヒストンデセチラーゼ (HDAC) によって調節されるタンパク質アセチル化は,遺伝子転写を制御する重要な表遺伝子機構であり,疾患に関与しています.
• HDAC阻害剤は承認されたがん治療法であるが,特にp300およびCREB結合タンパク質 (CBP) に対する有効なHAT阻害剤の開発は,現在の薬剤の効能および選択性の限界のために困難である.
• p300/CBPは,多数の細胞機能に関与する重要な転写共同活性化剤であり,がんでは頻繁に制御不能である.

研究 の 目的:

• p300 と CBP の触媒活性を標的とした新しい,強力で選択的な小分子阻害剤を開発し,特徴づけること.
• 新しい阻害剤のp300触媒活性部位内の結合メカニズムを解明する.
• 血液学的悪性腫瘍と前立腺がんを中心に,臨床前がんモデルにおける抑制剤の治療可能性を評価する.

主な方法:

• 小分子阻害剤A-485の設計と合成
• A-485との複合体でp300の高解像度共結晶構造の決定
• 抑制剤の効能,選択性,作用メカニズム (例えば,アセチル-CoAとの競合) を評価するための生化学的試験.
• 様々な癌細胞系における in vitro 増殖測定法
• カストレーション耐性前立腺がんの異種移植モデルを用いた in vivo 有効性試験

主要な成果:

• A-485は,p300とCBPの触媒作用の有力かつ選択的阻害体として特定された.
• 同結晶構造は,A-485が触媒活性部位に結合し,アセチル-CoAと競合することを明らかにした.
• 血液学的悪性腫瘍およびアンドロゲン受容体陽性前立腺がんを含む特定の癌の増殖を選択的に抑制することが示された.
• 生体内では,A-485はアンドロゲン受容体の転写プログラムを阻害し,カストレーション耐性前立腺がんのモデルで腫瘍の成長を減少させた.

結論:

• ヒストンアセチルトランスフェラーゼの触媒活性に対する小分子抑制は可能であり,高度に選択的である.
• A-485は,p300/CBP活動による悪性腫瘍の治療,特に前立腺がんのような特定の癌の治療において有望な治療薬である.
• HATをターゲットにすることで,転写活性化器によって引き起こされる疾患に対する新しい抗がん療法の開発に有効な戦略が提供されます.