高度グリオマにおける神経活性調節性ニューロリジン-3依存症の標的化
Humsa S Venkatesh1,2, Lydia T Tam1, Pamelyn J Woo1
1Department of Neurology, Stanford University School of Medicine, Stanford, California, USA.
Nature
|September 30, 2017
まとめ
高度膠原腫 (HGG) は,タンパク質ニューロリジン-3 (NLGN3) に依存しています. 臨床前モデルでは,ADAM10阻害剤によるNLGN3分泌を抑制することで,HGGの進行を効果的に停止します.
科学分野:
- 神経腫瘍学
- 癌 生物学
- 分子神経科学
背景:
- 高度性膠原腫 (HGG) は攻撃的な脳腫瘍であり,がんによる死亡の主な原因です.
- ガン細胞を標的とした現在の治療は 限られた成功を収め,腫瘍の微小環境に対処する戦略が必要である.
- ニューロンの活動はHGGの成長に影響し,ニューロリジン-3 (NLGN3) が重要な媒介体として特定されました.
研究 の 目的:
- HGGの成長のためにNLGN3の必要性を調査する.
- グリオマ細胞におけるNLGN3分泌のメカニズムとその下流効果を解明する.
- NLGN3の分泌をターゲットにすることで,HGG治療のための治療的にターゲティング可能な戦略を特定する.
主な方法:
- 小児および成人HGGモデルの患者由来の正体異種移植を用いた.その中には,膠原芽細胞腫 (GBM) や拡散性ポンチン膠原腫 (DIPG) が含まれていた.
- Nlgn3ノックアウトマウスを生成し,HGGの成長がマイクロ環境NLGN3に依存することを評価する.
- NLGN3の分泌を阻害するADAM10阻害剤を使用し,異種移植の成長への影響を評価した.
主要な成果:
- HGGの異種移植はNLGN3のノックアウトマウスで成長できず,マイクロ環境NLGN3の重要な役割を確認しました.
- NLGN3は,焦点粘着キナーゼとPI3K- mTORシグナル伝達を含む腫瘍発生経路を刺激し,膠原細胞におけるシナプス関連遺伝子を上調する.
- NLGN3の分裂に責任を持つADAM10の抑制は,NLGN3の放出とHGGの異種移植の成長を効果的に阻害しました.
結論:
- 微小環境のNLGN3は,様々なHGGの成長に不可欠です.
- NLGN3のシグナリングは,骨髄腫細胞内の主要な腫瘍発生経路を活性化します.
- ADAM10の抑制によるNLGN3分泌を標的とした治療は,高度性膠原腫に対する有望で潜在的に変革的な治療戦略です.
