血脳障壁を通過するペプチドマクロサイクル
Colin M Fadzen1, Justin M Wolfe1, Choi-Fong Cho2
1Department of Chemistry, Massachusetts Institute of Technology , Cambridge, Massachusetts 02139, United States.
Journal of the American Chemical Society
|October 10, 2017
まとめ
ペプチドマクロサイクライゼーションは,パーフルオアリルシステインSNAr化学を用いて,血脳障壁 (BBB) への浸透を強める. この新しいアプローチは,トランスポーターン-10とBIM BH3ペプチドの両方の臨床前モデルでの配送を改善しました.
科学分野:
- 薬剤化学
- 神経科学
- 生物化学
背景:
- 血脳障壁 (BBB) は,ペプチドを含むほとんどの治療分子の中枢神経系への通過を制限します.
- ペプチドベースの治療薬は大きな可能性を秘めているが,安定性が低く,BBBの浸透性が限られているため,重要な配信課題に直面している.
- BBBのペプチド配送を強化する戦略の開発は,神経学的障害の治療に不可欠です.
研究 の 目的:
- 血脳障壁 (BBB) の浸透を改善するために,パーフルオアリルシステインSNAr化学によるペプチドマクロサイクリングの有用性を調査する.
- このマクロサイクライゼーション戦略がペプチドの安定性と細胞の吸収に与える影響を評価する.
- マクロサイクルペプチドの脳内浸透を臨床前モデルで評価する.
主な方法:
- パーフルオアリルシステインSNAr化学を用いたトランスポートン-10 (TP10) のマクロサイクル類の合成.
- 異なる細胞系における細胞吸収とタンパク質分解の安定性の評価
- 細胞球形モデルを用いてBBBの浸透を評価する.
- マクロサイクリックペプチドを静脈内投与した後のマウス脳のex vivoイメージング.
- BIMタンパク質BH3ドメインのマクロサイクル類似体の合成と評価
主要な成果:
- TP10のマクロサイクル類は,親ペプチドと比較して,細胞吸収の増加とタンパク質分解の安定性を示した.
- 1つのアナログであるM13は,BBBの細胞球形モデルにわたって有意に改善された配送を示した.
- 静脈注射後にマクロサイクルのTP10類がマウスの脳内膜に浸透することが確認された.
- BIM BH3ドメインのマクロサイクルアナログもマウス脳組織への浸透が増加した.
結論:
- パルフロアリルシステインSNAr媒介ペプチドマクロサイクリングは,BBBの浸透を促進する有効な戦略です.
- このアプローチは,BBBのペプチドの安定性と配送の両方を改善します.
- この方法論は,BIM BH3ドメインのような治療上の関心のあるペプチドに適用され,新しい神経学的治療の可能性を秘めています.
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