選択的小分子阻害剤によるUSP7阻害の分子基礎

科学分野:

• 生物化学
• 分子生物学
• 腫瘍学

背景:

• タンパク質のユビキチネーションは細胞タンパク質の安定性を調節し,その調節不全は癌に関与しています.
• デウビキチナゼ (DUB) は,以前は"薬効性のない"と考えられていたタンパク質を含む特定のタンパク質を分解することによって,ユビキチンを取り除く.
• ウビキチン特異プロテアゼ7 (USP7) を阻害すると,腫瘍性E3リガゼMDM2が分解され,腫瘍抑制剤p53が再活性化されます.

研究 の 目的:

• USP7の新しい阻害剤を特定し,特徴づけること.
• 新しい化合物によるUSP7阻害のメカニズムを解明する.
• USP7抑制の治療的可能性を臨床前がんモデルで評価する.

主な方法:

• USP7の抑制と特異性を評価するためのインビトロおよび細胞測定法.
• 阻害剤を併用したUSP7の共結晶構造分析
• USP7基質とp53のタンパク質レベルを分析するために,西側のブロッティング.
• p53標的遺伝子転写とp21誘導の分析
• ネズミの腫瘍増殖抑制を評価するイン・ビボ試験

主要な成果:

• FT671とFT827は,高親和性およびUSP7の特定の阻害を in vitroおよびヒト細胞で示しています.
• 同結晶構造は,USP7のダイナミックなポケット内の新しい結合相互作用を明らかにします.
• FT671治療は,MDM2の不安定化,p53濃度の上昇,p21を含むp53標的遺伝子の活性化につながる.
• FT671で治療されたマウスでは,腫瘍の成長が著しく抑制された.

結論:

• FT671とFT827は強力なUSP7阻害剤で,固有の結合方式を持っています.
• USP7の抑制はp53腫瘍抑制経路を効果的に再活性化します.
• USP7抑制は,USP7依存性がんの治療に有望な治療戦略です.