オリゴメリックの中間物質の再折りによる自由エネルギーバリアは,hIAPPによるアミロイド形成の遅延時間を制御する

Arnaldo L Serrano¹, Justin P Lomont¹, Ling-Hsien Tu²

¹Department of Chemistry, University of Wisconsin-Madison , Madison, Wisconsin 53706, United States.

Journal of the American Chemical Society

|October 27, 2017

まとめ

アミロイド疾患における有毒性オリゴマーは,新しい運動モデルによってよりよく理解されています. このモデルは,ヒトの小島アミロイドタンパク質 (hIAPP) アグレグレーションにおける自由エネルギーバリアを明らかにし,安定したオリゴマー群を説明する.

科学分野:

生物化学
バイオ物理学
分子生物学

背景:

アミロイド線維は病気に関連しており,一時的なオリゴーマーは非常に有毒です.
現在の理論は,オリゴーマーと繊維の間の構造変化のエネルギーコストを過小評価しています.
これらのダイナミクスを理解することは病気のメカニズムの洞察にとって不可欠です

研究の目的:

人間の小島アミロイドタンパク質 (hIAPP) の集積におけるオリゴメア中間物質のスペクトル解析と特徴づけ.
hIAPPの集積運動における構造的再配置の役割を調査する.
自由エネルギーバリアを組み込むことでアミロイド形成の運動モデルを精製する.

主な方法:

同位体ラベリングと二次元赤外線スペクトロスコーピーを利用して,hIAPPの集積を研究した.
hIAPPのF23-L27領域の構造変化を集積した.
自由エネルギーバリアを持つ3状態の運動モデルを開発し,適用した.

主要な成果:

hIAPPの集積におけるオーダーされたβシートオリゴメア中間物質を特定し,特徴づけました.
hIAPPオリゴマーの超臨界濃度が150〜250μMで測定された.
"オリゴーマー活性化"コストを表す,集積運動を合わせるために>3 kcal/molの自由エネルギーバリアの必要性を実証した.

結論:

タンパク質の構造的再編成は,有毒なオリゴマーの集団と運動に影響を及ぼします.
オリゴーマーから繊維構造への自由エネルギーバリアは,結合を遅らせ,オリゴーマーを安定させます.
この発見は,II型糖尿病に関連するアミロイド結合の構造と運動の間の重要な関連性を示しています.

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