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主要なクロマチンの調節剤は,T細胞による殺傷に対する腫瘍細胞の抵抗性を決定する.

Deng Pan ¹, Aya Kobayashi ^1,2, Peng Jiang ³

⁰Department of Cancer Immunology and Virology, Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA 02215, USA.

Science (New York, N.Y.) +

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2018年1月6日

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まとめ

腫瘍細胞は,十分に理解されていないメカニズムのために免疫療法に抵抗します. PBRM1のようなPBAF染色体改造剤を非活性化すると,T細胞殺菌に対するがん細胞の感受性を高め,免疫療法の効果を高めます.

科学分野

免疫学
癌生物学
遺伝学

背景

多くのヒトの癌は免疫療法に抵抗し,治療の有効性を制限する.
細胞毒性T細胞媒介による殺戮に対する腫瘍細胞の抵抗を駆動する正確なメカニズムは,ほとんど不明である.
これらの抵抗メカニズムの理解はより効果的ながん免疫療法の開発に不可欠です

研究の目的

細胞毒性T細胞に対する腫瘍細胞抵抗に関与する遺伝子と経路を全ゲノムスクリーンを用いて特定する.
免疫療法への抵抗を媒介するPBAF染色体改造複合体の役割を調査する.
治療抵抗を克服するためにPBAFの成分を標的とした治療の可能性を探求する.

主な方法

ゲノムスケールのCRISPR- Cas9スクリーニングを使用して,メラノーマ細胞の遺伝子を体系的に無効化しました.
細胞毒性T細胞による殺戮に対する遺伝子不活性化細胞の感受性を評価した.
PBAF成分不活性化への反応として遺伝子発現パターンとケモカイン分泌を分析した.
人間の癌におけるT細胞細胞毒性マーカーとPBAF成分の相関遺伝子発現.

主要な成果

PBAF成分 (PBRM1,ARID2,BRD7) を含む100以上の遺伝子の不活性化により,T細胞媒介による殺傷に敏感になったメラノーマ細胞.
PBAFの機能の喪失は,腫瘍細胞のインターフェロン・ガンマに対する感受性を高め,T細胞を惹きつけるケモカインの分泌を増加させた.
PBRM1の無活性化により,治療に抵抗する腫瘍が免疫療法に反応した.
PBRM1とARID2の発現の低下は,ヒトがんにおけるT細胞細胞毒性遺伝子発現と逆相関している.

結論

PBAF染色体改造複合体は,細胞毒性T細胞に対する腫瘍細胞の感受性の主要な調節体である.
PBRM1などのPBAF成分をターゲットにすることで,特定のがんの免疫療法抵抗を克服することができます.
これらの発見は,PBAFをがん免疫療法の成果を向上させる潜在的な治療目標として強調しています.

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