フォトアフィニティラベルによる小分子相互作用マッピングは,NSAIDの結合部位ホットスポットを明らかにする
Jinxu Gao1, Adelphe Mfuh1, Yuka Amako1
1Department of Chemistry and Chemical Biology , Harvard University , 12 Oxford St. , Cambridge , Massachusetts 02138 , United States.
Journal of the American Chemical Society
|March 16, 2018
まとめ
研究者は,薬物の相互作用をマッピングするために,光親近性ラベリング (SIM-PAL) による小分子相互作用マッピングという新しい方法を開発しました. この技術は,非ステロイド性抗炎症薬 (NSAIDs) と相互作用する1000以上のタンパク質を特定し,直接結合部位と潜在的な新しい治療メカニズムを明らかにしました.
科学分野:
- 化学生物学
- プロテオミクス
- 薬理学について
背景:
- 単一の薬が複数の標的に作用するポリファーマコロジは,非ステロイド性抗炎症薬 (NSAID) のような治療薬に共通しています.
- 細胞内の小さな分子に対する完全な分子相互作用 (インタラクトーム) のマッピングは困難です.
- これらの相互作用を理解することは 薬物メカニズムの解明と 新しい治療用途の発見に不可欠です
研究 の 目的:
- 小分子結合部位の直接的な細胞内特徴化のために,小分子相互作用マッピング (SIM-PAL) を開発し適用する.
- 全細胞内のNSAIDの直接のタンパク質インタラクターと結合部位を特定する.
- 既知の標的を超えてNSAIDのより広範なタンパク質相互作用を探求する.
主な方法:
- タンパク質にNSAID誘導体の光化学結合を含むSIM-PALの開発.
- 敏感な検出のために結合ペプチドの濃縮と同位体再コーディング.
- マススペクトロメトリーによるNSAIDタンパク質の直接結合部位の特定
主要な成果:
- 1000以上の濃縮タンパク質を含むNSAIDインタラクトームの特定
- 約200の結合ペプチドの直接的な特徴付けで,細胞表面から細胞核へのNSAID結合部位を特定した.
- ヒストンH2AとH2Bの写真NSAIDの特定の結合場所の発見と,NSAID結合によるCOX-2とヒストンH2Aの安定化.
- 既知の (例えば,NF-κB) と新しい (例えば,AP-2,プロテアソーム) タンパク質複合体の相互作用の識別.
結論:
- SIM-PALは,小分子インタラクトームのマッピングと細胞文脈における直接結合部位の特徴づけのための効果的なプラットフォームです.
- NSAIDは,その定規の標的を超えた広範なタンパク質相互作用に参加し,これらのより広範な相互作用を通じて生物学的プロセスに潜在的に影響を与える.
- SIM-PALプラットフォームは,多様な小分子の世界的結合部位のマッピングに適応し,薬剤発見とメカニズム研究のための強力なツールを提供します.
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