局所的に翻訳されたmTORは,神経損傷における軸索局所翻訳を制御する

科学分野:

• 神経科学
• 分子生物学
• 細胞生物学

背景:

• 神経損傷は タンパク質合成の変化を含む 複雑な細胞反応を引き起こします
• 軸索内の局所的なタンパク質合成は,神経の修復と生存に不可欠です.
• ラパミシン (mTOR) のメカニスティック・ターゲットの役割は,軸索タンパク質の合成と損傷応答において完全に理解されていません.

研究 の 目的:

• 損傷した軸索で局所的なタンパク質合成を開始するメカニズムを調査する.
• ラパミシン (mTOR) のメカニスティックターゲットの役割を軸索内の局所変換の調節に決定する.
• 軸索修復とニューロン生存に対するmRNA局所化の貢献を解明する.

主な方法:

• mTOR 3' 未翻訳領域 (3'UTR) の標的切除によるマウスモデルを使用した.
• アクソンにおけるmTORの薬理学的阻害を施した.
• 核素経由でmTOR mRNAの軸索への輸送を調査した.
• 損傷した軸索のmTOR,importin β1,STAT3のタンパク質レベルを評価した.

主要な成果:

• mTOR (ラパミシンのメカニズムの標的) は,局所的なmTOR mRNA翻訳によって損傷した軸索で活性化され,上位調節されます.
• ヌクレオリンはmTOR mRNAの軸索輸送を促進する.
• mTORは自身と逆行性損傷シグナル分子 (インプチンβ1,STAT3) の変換を調節する.
• mTOR 3' UTRの削除またはアクソナルのmTORの薬理学的抑制は,神経損傷後の局所的な翻訳とニューロンの生存を減少させます.

結論:

• mRNAの局所化は,局所翻訳と細胞内シグナリングを制御するmTOR経路の空間時間的な制御を提供します.
• 局所的なmTOR活性化は,軸索修復と神経損傷後の自受性ニューロンの生存に不可欠です.
• 局所的なタンパク質合成経路をターゲットにすることで ニューロンの損傷に対する 潜在的な治療戦略が提供されます