3-フッ素-4-ヒドロキシプロリン:合成,適合分析,および標的型タンパク質分解のためのVHL E3ウビキチンリガゼによるステレオ選択的認識

科学分野:

• 薬剤化学
• 有機合成
• 化学生物学

背景:

• ハイドロキシプロリン (Hyp) は,分子認識に影響を及ぼし,生物学的システムにおいて極めて重要です.
• ヒドロキシプロリンとフルオロプロリンが一般的であるが,フッ素ヒドロキシプロリン (F-Hyps) は合成または特徴づけられていない.
• ピロリジンリングパッカーとアミド結合比に対するプロリン改変効果を理解することは,薬剤設計の鍵です.

研究 の 目的:

• 3-フッ素-4-ヒドロキシプロリン (F-Hyps) の4つのダイアステロエーマーすべてのための実用的な合成を開発する.
• フン・ヒッペル・リンダウ (VHL) E3リガゼとの相互作用を含むF-ハイプスの構造と分子特性を調査する.
• 低酸素誘導因子1α (HIF-1α) ペプチドおよび標的型タンパク質分解のためのPROTACのバイオイソステリック置換剤としてF-Hypsの適用を調査する.

主な方法:

• 4-オクソ-l-プロリン誘導体からF-ハイプスを簡単に合成する.
• X線結晶学,NMRスペクトロスコーピー,量子力学的計算を用いた特徴付け.
• 同結晶構造分析と静電電位計算を含むVHL E3リガゼによる結合試験
• PROTACコンジュガート (例えばMZ1) の適用と細胞分解の有効性の評価

主要な成果:

• 3-フッ素-4-ヒドロキシプロリン (F-Hyps) の4つのダイアステレオマーの合成に成功した.
• C3でのフッ素化は,ヒドロキシル水素結合能力に最小限の影響を及ぼしますが,好ましいピロリジンリングパッカーをC4-exoからC4-endoに逆転させます.
• F-Hypsは,VHL E3リガゼにステレオ選択的に結合し, (3 R,4 S) -F-Hypエピマーを好みます.
• HIF-1αペプチドとPROTACに (3R,4S) -F-Hypを組み込むことで,Hypのバイオイスステルとしての有用性が示された.
• (3 S,4 S) - F- ヒプス置換によるPROTAC MZ1は,強力なBrd4選択的細胞分解を達成した.

結論:

• 3-フッ素-4-ヒドロキシプロリンは,ユニークな構造と結合特性を有する改変されたアミノ酸の新種である.
• F-Hypsは,VHL E3リガスの有価なリガンドであり,標的型タンパク質分解戦略で効果的に利用できます.
• 開発されたF-Hypsの合成と実証された応用は,医薬品化学と薬剤発見の取り組みに有望な機会を提供します.