SMAD4は,カゼインキナーゼ2を阻害することによって,流動誘発性動脈変形を防ぐ
Roxana Ola1,2,3,4, Sandrine H Künzel1, Feng Zhang1
1Cardiovascular Research Center, Department of Internal Medicine (R.O., S.H.K., F.Z., G.G., R.C., K.M., A.D., A.E.), Yale University School of Medicine, New Haven, Connecticut.
内皮細胞におけるSMAD4の喪失は,PI3K/ AKTのシグナル伝達を増やすことで,動脈静脈異常 (AVM) を引き起こします. カゼインキナーゼ2 (CK2) を阻害することで,AVMの形成を防止し,SMAD4を明らかにする.
科学分野:
- 血管生物学
- 遺伝学
- 分子信号
背景:
- 遺伝性出血性テランジエクタシア (HHT) は,動脈静脈異常 (AVM) で特徴づけられる遺伝性血管疾患である.
- ENG,ACVRL1 (ALK1をコードする) およびSMAD4の変異は,HHTおよび関連する症候群と関連しています.
- SMAD4は,成長因子-β (TGFβ) /骨形態遺伝タンパク質 (BMP) 信号伝達経路の変換における重要な媒介である.
研究 の 目的:
- AVMの発達におけるSMAD4の役割を調査する.
- PI3K/AKT経路に対するBMP9-ALK1シグナリング効果のためにSMAD4が必要かどうかを判断する.
主な方法:
- タモキシフェン誘導性,内皮特異性Smad4変異マウスの生成 (Smad4iΔEC).
- 変異したマウスのAVM形成,致死性,分子信号伝達経路の分析.
- PI3Kの薬理学的抑制とAkt1の遺伝的消去は,救済効果を評価するために使用されました.
主要な成果:
- SMAD4の内皮特異的喪失は,特に高血流領域において,AVMの形成と致死性をもたらした.
- BMP9-ALK1は,SMAD4に依存した方法で,逆流誘発のAKT活性化をシグナルする.
- Smad4 iΔEC 内皮細胞のPI3K/ AKTシグナル伝達の増加が観察され,PI3KまたはAkt1の削除が救出されたAVMの抑制が観察されました.
- BMP9によって誘発されたSMAD4はカゼインキナーゼ2 (CK2) の転写を阻害し,PTENのリン酸化とAKTの活性化を制限した.
結論:
- SMAD4は,AVMの病原性におけるBMP9-10/ALK1シグナル伝達に不可欠である.
- SMAD4は,CK2発現と,その後のPI3K/ AKT1活性化を制御することによって,AVMの発達を調節する.
- CK2をターゲットにすることで,SMAD4に関連する血管疾患の治療策を提供することができる.
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