ヒストンアセチルトランスフェラーゼKAT6A/Bの阻害剤は老化を誘発し,腫瘍の成長を阻害する.

Jonathan B Baell ^1,2, David J Leaver ³, Stefan J Hermans ⁴

¹Medicinal Chemistry Theme, Monash Institute of Pharmaceutical Sciences, Monash University, Parkville, Victoria, Australia. Jonathan.Baell@monash.edu.
²School of Pharmaceutical Sciences, Nanjing Tech University, Nanjing, China. Jonathan.Baell@monash.edu.
³Medicinal Chemistry Theme, Monash Institute of Pharmaceutical Sciences, Monash University, Parkville, Victoria, Australia.
⁴ACRF Rational Drug Discovery Centre, St Vincent's Institute of Medical Research, Fitzroy, Victoria, Australia.
⁵The Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research, Parkville, Melbourne, Victoria, Australia.
⁶Department of Medical Biology, University of Melbourne, Parkville, Victoria, Australia.
⁷Cancer Therapeutics CRC, Parkville, Victoria, Australia.
⁸School of Pharmaceutical Sciences, Tsinghua University, Beijing, China.
⁹Commonwealth Scientific and Industrial Research Organisation (CSIRO), Biomedical Program, Parkville, Victoria, Australia.
¹⁰Centre for Drug Candidate Optimisation, Monash Institute of Pharmaceutical Sciences, Monash University, Parkville, Victoria, Australia.
¹¹The Peter MacCallum Cancer Centre, Melbourne, Victoria, Australia.
¹²Department of Biochemistry and Molecular Biology, Bio21 Molecular Science and Biotechnology Institute, University of Melbourne, Parkville, Victoria, Australia.
¹³Department of Mathematics and Statistics, University of Melbourne, Parkville, Victoria, Australia.
¹⁴The Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research, Parkville, Melbourne, Victoria, Australia. avoss@wehi.edu.au.
¹⁵Department of Medical Biology, University of Melbourne, Parkville, Victoria, Australia. avoss@wehi.edu.au.
¹⁶The Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research, Parkville, Melbourne, Victoria, Australia. tthomas@wehi.edu.au.
¹⁷Department of Medical Biology, University of Melbourne, Parkville, Victoria, Australia. tthomas@wehi.edu.au.

⁰Medicinal Chemistry Theme, Monash Institute of Pharmaceutical Sciences, Monash University, Parkville, Victoria, Australia. Jonathan.Baell@monash.edu.

まとめ

リン酸アセチルトランスファーゼKAT6AとKAT6Bを標的とする新しい阻害剤は,がん治療において有望である. これらの化合物は細胞老化を誘発し臨床前のモデルでは癌の進行を止め新しい治療法を示唆しています

科学分野

生物化学
分子生物学
腫瘍学

背景

リスインアセチルトランスフェラーゼ (KAT) によってヒストンのアセチル化がクロマチンの調節に不可欠である.
腫瘍遺伝子のKAT6AとKAT6Bを含むMYSTファミリーのKATは,様々な癌に関与しています.
KAT6Aは細胞衰老を抑制する役割を果たし,その失調は癌の進行と関連しています.

研究の目的

KAT6AとKAT6Bの有力で選択的な阻害剤を開発する.
KAT6AとKAT6Bを抑制する治療の可能性をがんモデルで調査する.

主な方法

小分子阻害剤WM-8014とWM-1119の開発
阻害剤の結合とメカニズムの生化学的および構造的分析
細胞老化,細胞サイクル,遺伝子発現に対する阻害効果の評価.
リンパ腫のマウスモデルと肝細胞癌のゼブラフィッシュモデルにおける in vivo 効果の評価

主要な成果

WM- 8014とWM- 1119は,KAT6AとKAT6Bの強力で選択的な阻害剤として特定されました.
抑制剤はアセチル-CoAの可逆的な競合剤として作用し,MYST触媒によるヒストンのアセチル化を阻害する.
INK4A/ARFに依存する細胞老化を誘導する化合物はDNA損傷を引き起こさない.
WM-8014は腫瘍遺伝子の誘発による老化を強化し,WM-1119はマウスのリンパ腫の進行を阻止する.

結論

KAT6AとKAT6Bの阻害剤は,著しい抗がん作用を示しています.
KAT6A/KAT6Bによるヒストンのアセチル化をターゲットにすることは有望な治療戦略です.
これらの発見は,遺伝子転写を標的とした新しいがん治療法の開発に道を開きます.

ヒストンアセチルトランスフェラーゼKAT6A/Bの阻害剤は老化を誘発し,腫瘍の成長を阻害する.

まとめ

科学分野

背景

研究の目的

主な方法

主要な成果

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ヒストンアセチルトランスフェラーゼKAT6A/Bの阻害剤は老化を誘発し,腫瘍の成長を阻害する.

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