血管内皮成長因子受容体3はβ-アレスティン1を通じて内皮機能を調節する

科学分野:

• 血管生物学
• 分子信号
• 心血管研究

背景:

• 内皮機能は受容体のシグナル伝達に依存し,肺動脈高血圧 (PAH) などの血管疾患ではしばしば制御不能である.
• 血管内皮成長因子受容体 (VEGFRs) とGタンパク質結合受容体は,クラシック的に異なる経路を活性化し,その交叉伝達機構の理解は限られている.
• 他の受容体系と血管疾患におけるベータアレスティン (ARRB) タンパク質の役割は,主にGタンパク質結合受容体調節で知られているが,まだ不明である.

研究 の 目的:

• 内皮血管内皮成長因子受容体3 (VEGFR3) のシグナル伝達におけるベータアレスティン1 (ARRB1) の役割を調査する.
• 血管疾患の文脈におけるARRB1とVEGFR3の相互作用とその下流信号伝達のメカニズムを解明する.

主な方法:

• ヒトのPAHサンプル,ヒトの肺微小血管内皮細胞,Arrbのノックアウトマウスを使用した.
• ARRB1- VEGFR3の相互作用,下流のシグナリング,およびVEGFR3の内部化を評価するための生化学分析を行った.
• ARRB1の消去/ノックダウンが内皮細胞機能とPAHの発達に与える影響を調査した.

主要な成果:

• ヒトのPAHサンプルではARRB1とVEGFR3の発現が低下した.
• ネズミのArrb1欠失は低酸素誘発のPAHが悪化し,VEGFR3信号の喪失と相関していた.
• ARRB1のノックダウンにより,VEGF- C誘発の内皮細胞の増殖,移動,およびチューブ形成が抑制され,VEGFR3,Akt,eNOSのリン酸化が減少した.
• ARRB1はVEGFR3キナーゼ領域に直接結合し,VEGFR3の内部化を低下させる.

結論:

• VEGFR3のシグナル伝達におけるARRB1の新たな役割が示された.
• PAHにおけるGタンパク質結合受容体とVEGFRの交互反応のメカニズムを特定した.
• ARRB1媒介のVEGFR3信号の強化は,肺高血圧および他の血管疾患の治療戦略である可能性を示唆しています.