AIBP媒介のコレステロール流出は,血液形成幹細胞と祖先細胞の運命を指示する

科学分野:

• 心血管生物学
• ヘマトポエシス
• 分子生物学

背景:

• 動脈硬化症の重要な要因である高コレステロール血症は,血液形成幹細胞と前身細胞 (HSPC) の膨張と動員を促進することが知られている.
• 高コレステロールと血液形成の変化を 関連付ける正確な分子メカニズムは ほとんど不明である.

研究 の 目的:

• 高コレステロール血症と血液形成幹細胞 (HSC) の出現と拡大を結びつける分子調節物質を解明する.
• この過程における AIBP のプロヘマトポエティックシューの役割を調査する.

主な方法:

• ゲノム全体のChIP-seq,RNA-seq,ATAC-seqを用いて遺伝子調節を分析した.
• HSPC開発におけるAIBP,Srebp2,Notchシグナリングの機能を調査した.
• ヒトの高コレステロール血症のデータと相関する分子発見

主要な成果:

• AIBPは,血球内皮からHSPCの発生を誘導する,ソミット由来のシグナルとして特定された.
• AIBP媒介のコレステロール流出は内皮Srebp2を活性化させ,ノッチシグナル伝達を向上させ,HSPCの発生を促進します.
• Srebp2の阻害は高コレステロール血症によるHSPCの拡大を阻害する.
• 高コレステロール患者でSrebp2の活性化とNotchのアップレギュレーションを観察した.

結論:

• 開発中のHSPCの発生を制御するAIBPによるSrebp2依存経路が確立されました.
• この経路は,動脈硬化性心血管疾患に関連したHSPC拡張にも関与しています.
• 発見は,疾患の文脈でコレステロール代謝と血液形成の間の分子関連性を提供します.