ヘテロクロマチンの異常と二重鎖RNAの蓄積がC9orf72の多重性毒性の基礎となっている

科学分野:

• 神経科学
• 遺伝学
• 分子生物学

背景:

• C9orf72遺伝子のヘクサヌクレオチド再発は,前頭葉性認知症 (FTD) と筋縮性横筋硬化症 (ALS) の主要な原因である.
• これらの膨張が神経変性につながる正確な分子メカニズムは ほとんど未知のままです

研究 の 目的:

• C9orf72の重複拡大の病原性メカニズムを,病気に関連したタンパク質を発現するマウスモデルを開発することによって調査する.
• FTD と ALS の神経機能不全と神経変性へのポリ (PR) タンパク質の寄与を明らかにする.

主な方法:

• 拡張されたGGGGCC (G4C2) リピートから合成されたポリ (PR) タンパク質を発現するトランスジェニックマウスモデルの開発.
• 神経病理学的特徴の脳組織の分析には,縮,神経細胞の喪失,縮,およびタンパク質の局所化が含まれます.
• ヘテロクロマチン,HP1α,ヒストンのメチル化,および核膜を含む細胞構造に対するポリ (PR) の影響の調査.

主要な成果:

• ネズミの脳におけるポリ (PR) の発現は,進行性脳縮,神経細胞喪失,および膠質症を引き起こした.
• ポリプロテインはDNAに結合し,ヘテロクロマチンに局所化し,HP1αの液相組織を乱すことが判明した.
• ヒストンメチル化,HP1α発現,核膜構造の異常が観察され,繰り返し要素発現とdsRNA蓄積と相関していた.

結論:

• ポリ (PR) タンパク質は,ヘテロクロマチンの構造と遺伝子調節を乱すことで,C9orf72に関連したFTDとALSの病原性において重要な役割を果たします.
• これらの発見は,C9orf72に関連する神経変性疾患の基礎となる分子メカニズムに関する新しい洞察を提供します.
• 開発されたマウスモデルは,FTDとALSのさらなる研究のための貴重なツールとして機能します.