インフルエンザウイルスの小分子融合阻害剤は,マウスの口服で活性化しています
Maria J P van Dongen1,2, Rameshwar U Kadam3, Jarek Juraszek4
1Janssen Prevention Center, Janssen Pharmaceutical Companies of Johnson & Johnson, Archimedesweg 6, Leiden, Netherlands. mvandon@its.jnj.com wilson@scripps.edu.
研究者らは,インフルエンザのヘマグルチニン (HA) 幹を標的とした,広範に中和する抗体 (bnAbs) を模倣する小分子を開発しました. 経口投与されたこれらの化合物は,インフルエンザAウイルスを中和し,感染から保護し,潜在的な新しい治療戦略を提供します.
科学分野:
- ウイルス学
- 免疫学
- 薬物の発見
背景:
- 保存されたヘマグルチニン (HA) 幹を標的とする広範に中和する抗体 (bnAbs) は,普遍的なインフルエンザワクチンおよび治療薬として有望である.
- 現在,bnAb開発は口頭での配信で課題に直面しており,代替戦略が必要である.
研究 の 目的:
- 抗幹bnAbsの中和機能を複製する小さな分子を設計し,最適化します.
- 経口投与のインフルエンザ治療薬としてこれらの小分子の有効性を評価する.
主な方法:
- 抗幹bnAb CR6261に基づく小分子構造による選択と最適化
- ヘマグルチニン (HA) 媒介による融合を標的としたインビトロ中和測定法.
- インフルエンザ感染のマウスモデルにおけるin vivo有効性試験
- 微分化されたヒト支氣管上皮細胞を用いた3D細胞培養モデル.
主要な成果:
- 鉛の小分子化合物は,HA媒介による融合を阻害することによって,インフルエンザA群1ウイルスを効果的に中和する.
- この化合物の経口投与は,致死性および準致死性インフルエンザの挑戦からマウスを保護しました.
- この化合物は,ヒトの支氣管上皮細胞モデルでインフルエンザ感染の中和を証明した.
- コクリスタル構造は,化合物がHA幹における主要なbnAb相互作用を模倣することを確認した.
結論:
- インフルエンザHA幹に対するbnAbの機能性を模倣するように設計することができます.
- HA幹を標的とした小分子による経口投与は,インフルエンザ治療の有効な戦略です.
- このアプローチは,抗体ベースのインフルエンザ治療の有望な代替手段です.
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