Ca2+/カルモジュリン依存キナーゼIIの阻害によるカテコアミナージックポリモルフ Ventricular Tachycardiaに対する遺伝子療法
Vassilios J Bezzerides1, Ana Caballero1, Suya Wang1
1Basic and Translational Cardiovascular Research and Inherited Cardiac Arrhythmias Programs, Department of Cardiology, Boston Children's Hospital, Harvard Medical School, MA (V.J.B., A.C., S.W., Y.A., R.J.H., F.L., D.A.H.-W., K.D.C., D.Z., D.J.A., W.T.P.).
遺伝子治療は,心筋細胞におけるCaMKIIを標的として,カテコアミナージック多型心室性急性心臓発作 (CPVT) のマウスモデルにおける不律を効果的に抑制した. このアプローチは,ヒトのCPVT幹細胞モデルにおける不律性表型を逆転させました.
科学分野:
- 心血管研究
- 分子心臓科
- 遺伝子療法
背景:
- カテコアミナージックポリモルフィック心房不動症 (CPVT) は,現在の治療法が不適切である遺伝性心拍不動症である.
- Ca2+/カルモジュリン依存タンパク質キナーゼII (CaMKII) は,CPVTの病原性に関与している.
- 選択的なCaMKII阻害は心臓肌細胞における治療上の課題です.
研究 の 目的:
- 遺伝子療法による心筋細胞を標的とする CaMKII 阻害が,CPVT モデルにおける不律を抑制できるという仮説を検証する.
- マウスとヒトの両方のCPVTモデルでのこのアプローチの有効性を評価する.
主な方法:
- AAV9-GFP-AIPを開発し,心筋細胞特有のCaMKII阻害のためのウイルスベクターです.
- 系統的にAAV9-GFP-AIPをCPVTマウスモデルに投与した.
- 電気生理学を用いて心拍不全の負担を評価し,患者からのiPSC-CMでAIPをテストした.
主要な成果:
- AAV9- GFP- AIPは強固な心的発現を示し,心外効果はなかった.
- AAV9- GFP- AIPで治療されたCPVTマウスでは,心房不律が抑制されました.
- 細胞に浸透するCaMKII阻害剤は,ヒトのCPVT iPSC- CMで異常なカルシウム放出を逆転させた.
結論:
- AAV媒介によるCaMKII抑制は,ネズミのモデルにおけるCPVT不律を抑制する有効な戦略である.
- この遺伝子療法のアプローチは,ヒト iPSC- CM の異なるCPVT病原性変異に対して有効性を示した.
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