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デブリスクイン代謝に欠陥があるヒトにおける一般的な遺伝的欠陥の特徴化

F J Gonzalez¹, R C Skoda, S Kimura

¹Laboratory of Molecular Carcinogenesis, National Cancer Institute, Bethesda, Maryland 20892.

|February 4, 1988

まとめ

薬物の代謝の低下は,欠陥のあるサイトクロームP450酵素 (P450db1) と関連している. この酵素の遺伝子変異は,なぜ一部の個人が薬剤の副作用を経験し,多くの場合の薬剤の安全性に影響を及ぼすのかを説明します.

科学分野:

薬剤遺伝学薬剤遺伝学について
分子生物学は分子生物学である.
薬物の代謝について

背景:

デブリゾクインのような抗高血圧薬に対して,個人はさまざまな反応を示します.
デブリゾクインの代謝が悪い人は,薬剤の副作用のリスクが高くなります.
この代謝不良のフェノタイプは,白人の集団に多く見られる自己相性後退性特質である.

研究の目的:

デブリオクインの貧弱な代謝体フェノタイプの分子基盤を調査する.
デブリスクインの代謝に責任を負う特定の酵素を特定する.
この一般的な代謝欠乏症の根底にある遺伝的欠陥を解明する.

主な方法:

デブリゾクインとその代謝産物4-ヒドロキシデブリゾクインを使用する個人のフェノタイプ化.
人間のサイトクロームP450酵素P450db1.1.のクローン化と発現.
低代謝性の肝臓からのcDNAの直接シーケンシングにより,遺伝的変異を特定する.

主要な成果:

代謝が悪い人は,サイトクロームP450酵素P450db1.1.の量をほとんど持たない.
人間のP450db1補完DNAをクローンして発現させることに成功しました.
変異遺伝子と不正なスプライシングの結果となる3種類のメッセンジャーRNAが,メタボライザーが悪い肝臓で特定されました.

結論:

この研究は,貧弱なデブリスクイン代謝剤の現象型に対する分子的な説明を提供します.
P450db1遺伝子の遺伝的欠陥が,この一般的な薬物代謝欠陥の原因となっている.
これらの遺伝的多様性を理解することは,薬剤の副作用を予測し,予防するために非常に重要です.

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