インターフェロンの相反する機能は,がんに対する適応的および先天的な免疫反応を調整する
Joseph L Benci1, Lexus R Johnson2, Ruth Choa3
1Department of Radiation Oncology, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA 19104, USA; Parker Institute for Cancer Immunotherapy, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA 19104, USA; Abramson Family Cancer Research Institute, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA 19104, USA.
インターフェロン- ガンマ (IFNG) は,がん免疫において対極的な役割を持っています. 腫瘍のIFNG信号を遮断すると,免疫細胞の反応が強化され,腫瘍の拒絶が促進され,免疫チェックポイントブロック (ICB) の有効性に影響する.
科学分野:
- 免疫学
- 癌 生物学
- 分子生物学
背景:
- インターフェロン・ガンマ (IFNG) は免疫機能を強化しますが,PDL1経由でT細胞の疲労を誘発します.
- 抗腫瘍免疫と免疫チェックポイント (ICB) へのこれらのIFNG効果の統合は完全に理解されていません.
研究 の 目的:
- ガン細胞と免疫細胞のIFNGシグナル伝達が,抗腫瘍免疫を調節するためにどのように統合されているかを明らかにする.
- 免疫細胞機能と腫瘍拒絶に対するIFNG信号調節の影響を調査する.
主な方法:
- ガン細胞と免疫細胞におけるインターフェロン刺激遺伝子 (ISG) の分析
- 腫瘍におけるT細胞枯渇 (TEX) と先天性免疫細胞集団 (ILC1s) の特徴
- 異なる抗原性およびMHC-I状態のモデルにおける腫瘍拒絶の評価.
- メラノーマと肺がん患者のICB応答とのIFNGシグナリングの相関分析.
主要な成果:
- 腫瘍のIFNGシグナル伝達を阻害すると,TEXで生成されるIFNGによって,がん細胞のISGは減少するが,免疫細胞のISGは増加する.
- TEX細胞は,抗原に富んだ腫瘍の拒絶を媒介する.
- ネオアンチゲンまたはMHC-Iの喪失を有する腫瘍では,TEX由来IFNGは,PD1+TRAIL+ ILC1sを含む先天的な免疫細胞の成熟を促進する.
- 腫瘍のIFNGシグナリングをブロックすると,PD1とTRAILを含む抑制回路を無効化することで,先天的な免疫殺戮が強化されます.
結論:
- ガン細胞と免疫細胞におけるインターフェロンのシグナル伝達は,適応的および先天的な抗腫瘍免疫反応の両方を制限する対照的な調節関係を確立します.
- 腫瘍の変異負荷に関係なく,この調節関係の混乱は,メラノーマおよび肺がん患者のICB応答の改善と関連しています.
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