遺伝的行動スクリーンは,孤児の抗オピオイドシステムを特定します

Dandan Wang¹, Hannah M Stoveken¹, Stefano Zucca¹

¹Department of Neuroscience, The Scripps Research Institute, Jupiter, FL 33458, USA.

Science (New York, N.Y.)

|August 17, 2019

まとめ

研究者はGタンパク質結合受容体139 (GPR139) を発見し,これは抗オピオイド標的である. マウスでのGPR139の削除は,モルヒンの効果を変化させ,GPR139がオピオイドの安全性を高め,乱用の可能性を軽減することを示唆しています.

科学分野:

神経科学
遺伝学
薬理学について

背景:

オピオイドは,μ-オピオイド受容体 (MOR) を標的とした効果的な鎮痛剤である.
オピオイド依存症は,乱用の可能性のために,重要な公衆衛生上の懸念事項であり続けています.
オピオイドへの反応に影響を与える遺伝的要因については,さらなる解明が必要である.

研究の目的:

オピオイド反応調節剤の偏見のない遺伝的発見のための全動物スクリーニングプラットフォームを開発する.
オピオイドのシグナル伝達と行動を制御する新しい遺伝子と経路を特定する
オピオイドの安全性を高めるために特定された標的の治療の可能性を探求する.

主な方法:

オピオイド反応に影響する変異をスクリーニングするために"Caenorhabditis elegans"の先行遺伝子を利用した.
ハイ・スループット・遺伝子スクリーンの行動プラットフォームを開発した
GPR139を含む特定された遺伝子の機能を哺乳類モデル (マウス) で調査した.
MORとのGPR139の共表現,MORとの結合,およびGタンパク質シグナル伝達に対する効果を検証した.

主要な成果:

Gタンパク質結合受容体139 (GPR139) を,抗オピオイド活性を持つ保存された孤児受容体として特定した.
GPR139はオピオイドに敏感な神経回路でMORと共発する.
GPR139はMORに結合し,MOR媒介のGタンパク質シグナル伝達を阻害する.
マウスにおけるGPR139の消去は,モルヒネによる鎮痛,報酬,離脱症状を調節した.
GPR139 ノックアウトマウスにおけるオピオイド誘発ニューロン阻害の強化が示された.

結論:

GPR139はMORシグナリングのネガティブレギュラーとして作用し,抗オピオイド特性を有する.
GPR139はオピオイドの安全性を高め依存症を緩和する潜在的な治療目標です
*C. elegans*プラットフォームは,Gタンパク質結合受容体のシグナル伝達原理を発見するためのスケーラブルなアプローチを提供します.

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