アタキシン-1の損失は,脳BACE1転写を高めることでアルツハイマー病の病原性を強化する
Jaehong Suh1, Donna M Romano1, Larissa Nitschke2
1Genetics and Aging Research Unit, McCance Center for Brain Health, MassGeneral Institute of Neurodegenerative Disease, Department of Neurology, Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA 02129, USA.
Cell
|August 24, 2019
まとめ
アタキシン-1 (ATXN1) の損失はBACE1のレベルを上昇させ,アルツハイマー病 (AD) の病理性を悪化させます. この発見は,ATXN1機能障害がADリスクと神経変性に寄与することを示唆しています.
科学分野:
- 神経科学
- 遺伝学
- 分子生物学
背景:
- 脊髄小胞性アタキア1型 (SCA1) は,ATXN1におけるCAGトリヌクレオチドの再膨張によって引き起こされ,神経変性が生じます.
- ATXN1はアルツハイマー病 (AD) のリスク増加と関連しているが,AD患者のCAG再発数は変化していない.
研究 の 目的:
- アタキシン"の機能喪失がADの病原性における役割を調査する.
- ATXN1をADリスクと神経変性プロセスに結びつける分子メカニズムを決定する.
主な方法:
- アタキシン-1の機能喪失を研究するためにノックアウトマウスモデルを使用した.
- 変異したアタクシン-1レベルに対する反応として,BACE1の転写と発現を調べた.
- アミロイドベータ (Aβ) 堆積,グリオシス,およびADおよびSCA1マウスモデルでの神経生成の評価.
主要な成果:
- Atxn1のノックアウトにより,CIC- ETV4/5によるBace1転写の抑制が低下し,ADに脆弱な脳の領域におけるBACE1レベルとアミロイド原性APP分裂が増加した.
- BACE1の上昇はADのマウスモデルにおけるAβ収縮,膠質症,神経生成および軸索標的化障害を悪化させた.
- SCA1マウスでは,ポリグルタミン拡張型変異性アタキシン-1が BACE1の転写後に増加し,軸索欠損と神経変異を引き起こした.
結論:
- アタキシン-1機能の喪失はBACE1発現とアミロイド病理性を高め,ADリスクに潜在的に寄与する.
- ATXN1機能障害は,SCA1とADの病原性に関係する神経変性プロセスを悪化させる.
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