生体内CRISPRスクリーンによるCD8T細胞のゲノムスケールの標的発見
Matthew B Dong1, Guangchuan Wang2, Ryan D Chow3
1Department of Genetics, Yale University School of Medicine, 333 Cedar Street, New Haven, CT 06520, USA; System Biology Institute, Integrated Science & Technology Center, Yale University, 850 W Campus Drive, West Haven, CT 06516, USA; Center for Cancer Systems Biology, Integrated Science & Technology Center, Yale University, 850 W Campus Drive, West Haven, CT 06516, USA; Yale MD-PhD Program, Yale University School of Medicine, New Haven, CT 06510, USA; Immunobiology Program, Yale University School of Medicine, New Haven, CT 06510, USA; Department of Immunobiology, Yale University School of Medicine, New Haven, CT 06510, USA.
全ゲノムCRISPRスクリーンは,がん免疫療法におけるCD8T細胞機能の重要なレギュラーとしてDHX37を特定した. DHX37抑制は抗腫瘍免疫を強化し,新しい治療目標を提供します.
科学分野:
- 免疫学
- 分子生物学
- 癌 研究
背景:
- CD8T細胞は抗腫瘍免疫に不可欠です.
- ガンに対する免疫療法の有効性は,しばしばT細胞の機能によって制限されます.
研究 の 目的:
- ゲノムスケールのCRISPRスクリーンを用いて,がん免疫療法におけるCD8 T細胞の浸透と脱粒化の新しい調節体を特定する.
- DHX37をCD8T細胞の機能的調節剤として確立する.
主な方法:
- 癌の免疫療法条件下で,CD8 T細胞のゲノムスケールのCRISPRスクリーンを実施した.
- 腫瘍の浸透と脱粒化のレギュレータを特定するために,in vivoスクリーニングを行いました.
- 免疫学的特徴化,トランスクリプトミカルプロファイリング,生化学的尋問を用いた.
主要な成果:
- 既知の免疫療法標的 (PD-1,Tim-3) と新しい遺伝子をしっかりと再確認した.
- T細胞の浸透と脱粒化のレギュレータとしてRNAヘリケース Dhx37に収束する.
- Dhx37ノックアウトは,トリプルネガティブな乳がんに対するCD8T細胞の有効性を高め,エフェクター機能を抑制しました.
結論:
- 免疫療法の標的の発見には,高通量 in vivo 遺伝子スクリーンが有効である.
- DHX37は,CD8 T細胞エフェクタ機能の新しい抑制剤であり,がん免疫療法における潜在的な治療標的である.
- DHX37はT細胞の活性化とNF- kBの信号伝達を調節する.
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