フェノタイプ的に静かな骨形態遺伝タンパク質受容体2変異は,ネオインティマル変異のリスクを高め,炎症誘発性肺動脈高血圧にネズミを誘発する

科学分野:

• 心血管研究
• 肺高血圧の病理学
• 病気 に 関する 遺伝子 と 環境 の 相互作用

背景:

• 骨形態遺伝タンパク質受容体2 (Bmpr2) の変異は,遺伝性肺動脈高血圧 (PAH) の主要な危険因子である.
• 炎症などの環境要因は,Bmpr2変異媒体のPAHを誘発すると疑われています.
• 5- リポキシゲネーゼ (5- LO) の過剰発現は,マウスの肺炎と一時的なPAHを誘発し,5- LOと白血球B4が潜在的な寄与因子であると示唆する.

研究 の 目的:

• 潜伏しているBmpr2欠陥と 5-LO媒介の肺炎の相互作用を調査する.
• ネズミの肺血管疾患を誘発するかどうかを判断する
• Bmpr2変異体におけるPAHの病原性における5-LOと白血糖B4の役割を評価する.

主な方法:

• モノアレルBmpr2変異のラットが生成され,最初は表型的に正常であった.
• 5LO発現するアデノウイルスを含む様々な"セカンドヒット"刺激に暴露されたラットは,病気を誘発する.
• Bmpr2変異性遺伝PAH患者のサンプルを5LO発現と肺動脈内皮細胞をインビトロで分析した.

主要な成果:

• Bmpr2+/- のラットでは,5- LO発現性アデノウイルスが内側から発現し,重度のPAHおよび内側再構成を引き起こしたが,野生型の littermates はそうではなかった.
• 病気のBmpr2+/-ラットは,内生的な5-LO発現と,ネオインティマルの病変における白血素B4生物合成が増加した.
• In vitro試験では,BMPR2欠乏症と5- LO炎症は,TGF- βシグナル伝達を活性化して,アポトーシス抵抗性の肺動脈内皮細胞の増殖を引き起こした.

結論:

• 肺炎がBmpr2変異のラットで重度のPAHを誘発することが示された.
• 内皮の変異はTGF-βシグナル活性化と5-LO転位を伴うため,白血球B4の生成が増加する.
• この研究は 環境からの損傷が 静かな遺伝子の変異を活性化して 肺血管疾患を起こす方法を説明しています