抗体クラス交換におけるクロマチンのループ挤出の基本的役割

Xuefei Zhang^1,2,3, Yu Zhang^1,2,3,4, Zhaoqing Ba^1,2,3

¹Program in Cellular and Molecular Medicine, Boston Children's Hospital, Boston, MA, USA.

|November 1, 2019

まとめ

クロマチンループの流出は,免疫グロブリン重鎖の位置を組織することによって,抗体クラス・スイッチ・リコンビネーション (CSR) を誘発する. このプロセスは,B細胞の効率的な遺伝子編集のためにDNAの断絶を調整し,ゲノム全体のDNA修復に潜在的に影響を与えます.

科学分野:

免疫学
分子生物学
遺伝学

背景:

抗体クラス・スイッチ・リコンビネーション (CSR) は,免疫グロブリン重鎖 (Igh) 常数領域のエクソンを置き換えて,B細胞が異なるエフェクタ機能の抗体を生成することを可能にします.
CSRは,スイッチ (S) 領域内で二重鎖断裂 (DSB) を生み出すために,活性化誘発型シチジンデアミナーゼ (AID) とDNA修復経路を含む.
3' IgH 調節領域 (3' IgHRR) 増強剤とI- プロモーターの転写は,CSRを誘導するのに極めて重要です.

研究の目的:

クロマチン・ループ・エクストルーションがイグ・ロカス内の消去性CSRを促進するメカニズムを解明する.
コーゼインとダイナミックサブドメインの役割をCSRのS領域の調整に調査する.
CTCF結合要素 (CBEs) のようなループ挤出の障害がCSRとS領域の機能にどのように影響するか調べる.

主な方法:

ネイブおよびCSR活性化B細胞におけるクロマチンの組織とループ流出の動態を調査した.
特定のS領域でのループ流出を阻害するために,CTCF結合要素 (CBEs) を利用した.
B型リンパ腫細胞における消去性および逆転性CSRに対するループ流出阻害の影響を分析した.

主要な成果:

クロマチンのループ挤出は,3' IgHRR増強剤とSμをナイブB細胞に動的に並べ,CSRセンター (CSRC) を形成する.
CSRで活性化された細胞では,コヘシン媒介のループ挤出により,下流のS領域とSμをデレッショナルCSRに整合させるサブドメインが生成される.
CBEの挿入は,正常なループの流出を妨害し,S領域のCSRを変化させ,CSRC内の動的アライメントを修正することによって,S領域の外部を作り出します.

結論:

Cohesin-mediated loop 挤出は,AIDで開始されたDSBをデレッショナルCSRに配置する基本的なメカニズムです.
ダイナミック・ループの流出とCBEのような要因による阻害は,S領域の調整とCSRの成果を規制する.
この発見は,全ゲノムにわたるDNA修復に潜在的影響を及ぼし,標的型DSB結合を促進するループ流出の保存メカニズムを示唆している.

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